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Medizin

06. Februar 2020 r/r großzelliges B-Zell-Lymphom: Liso-Cel erreicht primäre und sekundäre Endpunkte in zulassungsrelevanter Studie

In der zulassungsrelevanten Studie TRANSCEND-NHL-001 (1) zu Lisocabtagen-Maraleucel (Liso-Cel) wurden die primären und sekundären Endpunkte und ein dauerhaftes Ansprechen der Patienten erreicht (2). Liso-Cel ist eine gegen CD19 gerichtete CAR-T-Zelltherapie mit einer definierten Zusammensetzung aus gereinigten CD8+ und CD4+ CAR-T-Zellen. Liso-Cel befindet sich derzeit in der klinischen Prüfung zur Behandlung von rezidivierten oder refraktären großzelligen B-Zell-Lymphomen. Die Daten wurden in einem Vortrag (Oral Session) auf der Jahrestagung 2019 der American Society of Hematology (ASH) in Orlando, Florida (USA), vorgestellt.
„Die Ergebnisse der längerfristigen Nachbeobachtung im Rahmen der TRANSCEND-Studie zeigen, dass die Behandlung mit Liso-Cel rasch zu einem hohen und lang anhaltenden vollständigen Ansprechen bei den Patienten führte. Die Inzidenz von schwerwiegenden Fällen eines Zytokin-Freisetzungssyndroms sowie von neurologischen Ereignissen war bei den Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom mit 2% bzw. 10% niedrig“, sagte Dr. Jeremy Abramson, Associate Professor of Medicine an der Harvard Medical School und Direktor des Lymphomzentrums am Massachusetts General Hospital. „Zudem konnten wir in verschiedenen Patientengruppen ein Ansprechen auf Liso-Cel beobachten, auch bei Hochrisikopatienten, wie beispielsweise jenen mit refraktärer Erkrankung, bei älteren Patienten und jenen mit einer hohen Tumorlast.“

Teilnehmende Patienten

Im Rahmen der Studie wurden 344 Patienten einer Leukapherese unterzogen und 269 Patienten erhielten Liso-Cel in einer von 3 Dosierungsstufen (50 x 106, n=51; 100 x 106, n=177; 150 x 106, n=41). 25 Patienten erhielten nicht spezifikationsgerechtes Liso-Cel („nonconforming product“), und in 2 Fällen konnte das Zellprodukt nicht hergestellt werden. Die Patienten waren stark vorbehandelt und wiesen aggressive Erkrankungsformen auf. Im Median hatten die Patienten 3 vorausgegangene Therapien erhalten. 35% der Patienten hatten sich einer vorausgegangenen autologen oder allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) unterzogen. 67% der Patienten waren refraktär auf Chemotherapie. 59% der Patienten hatten eine Überbrückungstherapie erhalten (2).

ORR, DoR und PFS

Die Gesamtansprechrate (ORR) der Patienten, die bezogen auf die Wirksamkeit evaluierbar waren (n=256), betrug 73% (187/256; 95%-KI: 67-78), wobei 53% der Patienten (136/256; 95%-KI: 47-59) ein vollständiges Ansprechen (CR) erreichten. Das Ansprechen war in allen Patientenuntergruppen vergleichbar. Die mediane Ansprechdauer (DoR) für alle Patienten wurde bei einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 12 Monaten (95%-KI: 11,2-16,7 Monate) nicht erreicht (95%-KI: 8,6 Monate-nicht erreicht). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 6,8 Monate (95%-KI: 3,3-14,1 Monate) und das mediane Gesamtüberleben (OS) lag bei 21,1 Monaten (95%-KI: 13,3 Monate-nicht erreicht). Das mediane PFS und OS bei den Patienten, die ein vollständiges Ansprechen erzielten, wurde nicht erreicht. In dieser Patientengruppe waren nach 12 Monaten 65,1% der Patienten progressionsfrei bzw. 85,5% waren noch am Leben (2).

Nebenwirkungsprofil

Bei 79% aller Patienten (213/269) wurden therapieassoziierte Nebenwirkungen (TEAE) vom Schweregrad 3 oder höher beobachtet, darunter Neutropenie (60%, 161/269), Anämie (38%, 101/269) und Thrombozytopenie (27%, 72/269). Ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) trat bei 42% (113/269) aller Patienten auf, wobei die mediane Dauer bis zum Auftreten 5 Tage betrug und das CRS bei 2% der Patienten (6/269) den Schweregrad 3 oder höher aufwies. Neurologische Ereignisse (NE) wurden bei 30% der Patienten (80/269) verzeichnet, wobei NE vom Schweregrad 3 oder höher bei 10% der Patienten (27/269) und mit einem Einsetzen nach im Median 9 Tagen beobachtet wurden (2). 19% bzw. 21% der Patienten erhielten Tocilizumab bzw. Kortikosteroide (3). In der Studie wurden 4 Fälle von TEAEs vom Schweregrad 5 im Zusammenhang mit Lisocabtagen-Maraleucel dokumentiert, die sich auf diffuse alveoläre Schädigungen, pulmonale Blutungen, multiples Organdysfunktionssyndrom oder Kardiomyopathie bezogen. Drei TEAEs vom Schweregrad 5 wurden als nicht mit Liso-Cel in Zusammenhang stehend bewertet. Dabei handelte es sich um Fälle von Fludarabin-Leukoenzephalopathie, septischem Schock und progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie. Acht Patienten hatten ein anhaltendes CRS/NE zum Zeitpunkt des Todes, der auf andere Ursachen zurückzuführen war. Länger andauernde Zytopenien vom Schweregrad 3 oder höher wurden bei 37% der Patienten (100/269) berichtet (2).

Zulassungsantrag noch 2020

Auf der Grundlage der Daten aus der Studie TRANSCEND-NHL-001 soll der Zulassungsantrag für Liso-Cel als biopharmazeutisches Produkt (BLA) bis zum Ende dieses Jahres fertiggestellt und bei der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA eingereicht werden.
Liso-Cel ist derzeit in keinem Land der Welt zur Behandlung zugelassen.

Quelle: Celegene

Literatur:

(1) Clinical Trials. Identifier: NCT02631044 (letzter Zugriff: 13. Dezember 2019).
(2) Siehe: Globale Pressemitteilung von Bristol-Myers Squibb „Bristol-Myers Squibb Announces Liso-Cel Met Primary and Secondary Endpoints in TRANSCEND NHL 001 Study“ vom 7. Dezember 2019, die auf den in der Oral Session beim ASH-Kongress 2019 präsentierten Studienergebnissen beruht; abrufbar unter: https://www.businesswire.com/news/home/20191207005032/en/Bristol-Myers-Squibb-Announces-Liso-Cel-Met-Primary-Secondary (letzter Zugriff: 13. Dezember 2019).
(3) Abramson JS, et al. ASH Congress, 61th Annual Meeting 2019; Abstract 241.


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