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Medizin

12. Februar 2020 r/r LBCL: Verbesserte Prognose unter Axicabtagen-Ciloleucel

Drei Jahre nach der einmaligen Infusion von Axicabtagen-Ciloleucel (Yescarta®) lag die Gesamtüberlebensrate von Patienten mit einem rezidivierten/refraktären LBCL bei 47% (1). Dies zeigen Daten, die im Rahmen der 61. Jahrestagung der American Society of Hematology
(ASH) präsentiert wurden. Einer Auswertung der prospektiven Kohorte 4 der zulassungsrelevanten ZUMA-1-Studie zufolge scheint außerdem eine frühe Steroidgabe das Nutzen-Risiko-Profil der CAR-T-Zelltherapie zu verbessern (2).
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Bei der Therapie mit CAR-T-Zellen werden autologe T-Zellen genetisch so modifiziert, dass sie einen tumorspezifischen chimären Antigenrezeptor (CAR) auf ihrer Oberfläche tragen. Nach der Reinfusion leiten die CAR-T-Zellen die Apoptose und Nekrose der erkannten Zielzellen ein. Axicabtagen-Ciloleucel ist eine gegen CD19-exprimierende Tumorzellen gerichtete CART-Zelltherapie, die 2018 zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und primär mediastinalem großzelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) nach 2 oder mehr systemischen Therapien zugelassen wurde (3). Basis der Zulassung von Axicabtagen-Ciloleucel waren die Daten der ZUMA-1-Studie (Kohorten 1 und 2 mit insgesamt 101 Patienten) (3, 4).

Deutlich verbesserte Prognose

Die beim ASH 2019 vorgestellten Daten machen deutlich, dass Patienten, die mit 2 systemischen Therapien vorbehandelt sind, von einer Behandlung mit Axicabtagen-Ciloleucel im Vergleich zu bisher verfügbaren Salvage-Regimen mit einer signifikant gesteigerten Gesamtüberlebensrate profitieren können. Diesen Schluss lässt ein deskriptiver Vergleich der Ergebnisse von ZUMA-1-Studie und SCHOLAR-1-Kohorte zu. In dieser retrospektiven Analyse von 497 r/r LBCL-Patienten, die mit den bisher verfügbaren Salvage-Regimen behandelt wurden, lag die Gesamtüberlebensrate nach 2 Jahren bei 12% (95%-KI: 9%-15%), unter Axicabtagen-Ciloleucel dagegen bei 50% (95%-KI: 40%-59%; HR=0,27 (0,20-0,38)) (1).

3-Jahres-Analyse von ZUMA-1

Für die Kohorten 1 und 2 der ZUMA-1-Studie liegen außerdem die 3-Jahresdaten vor, die die anhaltende Effektivität von Axicabtagen-Ciloleucel unterstreichen: Nach einem medianen Follow-up von 39,1 Monaten betrug das mediane Gesamtüberleben 25,8 Monate (95%-KI: 12,8 Monate bis nicht erreicht), die Gesamtüberlebensrate lag bei 47% (1).

Patienten können beim Nebenwirkungsmanagement von frühzeitiger Steroidgabe profitieren

Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen einer Therapie mit CAR-T-Zellen gehören das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) sowie neurologische Nebenwirkungen. Um das Nutzen-Risiko-Profil der CAR-T-Zelltherapie zu optimieren, werden derzeit anhand der Kohorten 3 und 4 der ZUMA-1-Studie Strategien evaluiert, um Häufigkeit und Schwere dieser Nebenwirkungen zu reduzieren (2, 5). In der beim ASH 2019 vorgestellten Kohorte 4 (n=41) der ZUMA-1-Studie wurden die Effekte einer frühen Gabe von Steroiden auf die Verträglichkeit von Axicabtagen-Ciloleucel untersucht (2).
Während in den ursprünglichen Kohorten (n=101; medianes Follow-up 8,7 Monate) Kortikosteroide erst ab Grad 2 des CRS und Grad 3 bei neurologischen Nebenwirkungen verabreicht wurden (3, 4) kamen sie in Kohorte 4 bereits ab Grad 1 bei CRS und neurologischen Nebenwirkungen zum Einsatz. Mit diesem Ansatz ließ sich der Anteil an ≥ Grad 3 CRS von 13% auf 2% senken und die Rate an ≥ Grad 3 neurologischen Nebenwirkungen ging von 28% auf 17% zurück. In Kohorte 4 traten außerdem keine CRS bzw. neurologischen Nebenwirkungen vom Grad 4 oder 5 auf. Die geringere Ausprägung von CRS und neurologischen Nebenwirkungen in Kohorte 4 spiegelt sich auch in geringeren Spitzenspiegeln derjenigen Zytokine wider, die mit der Toxizität der Therapie korrelieren (z.B. INF-ƴ, IL-2 und IL-6) (2).

T-Zell-Expansion nicht reduziert

Die bessere Verträglichkeit von Axicabtagen-Ciloleucel wird dabei nicht mit einer reduzierten T-Zell-Expansion erkauft: „Trotz früher Steroidgabe war die Expansion der CAR-T-Zellen an Tag 7 und 14 in Kohorte 1 und 2 sowie 4 praktisch identisch“, so Prof. Dr. Max Topp, Würzburg, und ergänzte:
„Dies steht im Einklang mit einem vergleichbaren Therapieansprechen in den verschiedenen Kohorten.“ Insgesamt erhielten 73% der Patienten in Kohorte 4 Kortikosteroide (vs. 27% in Kohorte 1 und 2). Trotzdem war die kumulative Steroidgesamtdosis in Kohorte 4 niedriger als in den Kohorten 1 und 2.

Eine weitere Optimierung im Management der Therapie mit Axicabtagen-Ciloleucel erwartet sich Topp vom für Mitte 2020 geplanten Produktionsstart der CAR-T-Zellen durch KITE Pharma in Europa. Dies wird die Produktionszeiten künftig verkürzen.

Quelle: Gilead

Literatur:

(1) Neelapu SS et al. Poster 4095, 61. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH), Dezember 2019, Orlando, Florida, USA.
(2) Topp M et al. Oral Presentation 243, 61. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH), Dezember 2019, Orlando, Florida, USA.
(3) Fachinformation Yescarta®, Stand April 2019.
(4) Neelapu SS et al. N Eng J Med 2017; 377: 2531-2544.
(5) Locke FL et al., Blood 2017; 130 (Suppl 1, Abstract 1547).


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