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Medizin

25. Februar 2019 r/r CLL: Überlegenheit der Venetoclax-Rituximab-Therapie gegenüber Standard-Chemoimmuntherapie

Die Kombinationstherapie aus Venetoclax (Ven) und Rituximab (R), die bei rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (r/r CLL) über einen begrenzten Zeitraum von 24 Monaten gegeben wird, ist der Standard-Chemoimmuntherapie (Bendamustin/ Rituximab, BR) auch nach einer medianen Beobachtungszeit von 36 Monaten hinsichtlich Überlebensparameter und tiefer Remissionen deutlich überlegen. Das zeigen die Nachbeobachtungs-Daten (1) zur Phase III-Studie MURANO. Diese Studie hatte kürzlich zu einer Zulassungserweiterung für Venetoclax in dieser Indikation geführt (2).
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Fachinformation
Die geschätzte Rate für den primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS = progression free survival) lag im VenR-Behandlungsarm nach im Median 36 Monaten bei 71,4% (95%-Konfidenzintervall [CI]: 0,64-0,78). Im BR-Behandlungsarm hingegen lag sie bei 15,2% (CI: 0,09-0,21) (Hazard Ratio [HR] = 0,16; CI: 0,12-0,23). Auch die Rate für das Gesamtüberleben (OS = overall survival) nach 3 Jahren lag bei VenR über der im BR-Vergleichsarm (87,9% vs. 79,5%; HR: 0,50; CI: 0,30-0,85) und dies, obwohl im BR-Arm bei Progression anschließend ein hoher Anteil an neuen, zielgerichteten Substanzen eingesetzt wurde.  

Tiefe Remissionen: besseres Outcome für MRD-negative Patienten

Im Rahmen der MURANO-Studie waren bislang in der Therapie der r/r CLL unerreicht hohe Raten an MRD-Negativität* (MRD = minimal residual disease) gemessen worden (2). Zu Ende der Kombinationstherapie (EOCT = end of combination therapy**) waren im VenR-Arm 62,4% Patienten MRD-negativ gegenüber 13,3% im BR-Behandlungsarm. Nach Ende der begrenzten Therapiedauer von 2 Jahren waren im VenR-Arm 63,8% MRD-negativ. Der MRD-Status korrelierte dabei mit einem verlängerten PFS: 97,6% der Patienten, die nach Absetzen der VenR-Therapie eine MRD-Negativität erreichten, waren nach im Median 9,9 Monaten progressionsfrei. Auch fällt der MRD-Status offenbar für die Prognose stärker ins Gewicht als das klinische Ansprechen: Patienten im VenR-Behandlungsarm mit partieller Remission (PR) und negativem MRD-Status schnitten in Hinblick auf das PFS vergleichbar mit Patienten mit vollständiger Remission (CR) und negativem MRD-Status ab (1).

Hinweise auf prognostischen Wert des MRD-Status unter VenR

Tiefe Remissionen einschließlich MRD-Negativität im peripheren Blut oder Knochenmark gehen bei Chemoimmuntherapien mit verlängertem PFS und Gesamtüberleben einher (4-8). Ob diese Korrelation von negativem MRD-Status und verbesserter Prognose auf chemotherapiefreie Regime übertragbar ist, wird derzeit noch exploriert. Die vorliegende Auswertung gibt jedoch Hinweise auf die hohe Aussagekraft des MRD-Status für den Behandlungserfolg im Rahmen einer VenR-Kombinationstherapie bzw. seine Bedeutung für die patientenindividuelle Prognose (1).

* MRD-Negativität liegt definitionsgemäß dann vor, wenn weniger als eine CLL-Zelle pro 10.000 Leukozyten im peripheren Blut oder im Knochenmark nachweisbar ist (3).
** EOCT ist definiert als letzte Gabe Rituximab (Tag 1 Zyklus 6) + 8-12 Wochen.

Quelle: AbbVie

Literatur:

(1) Kater AP et al. Fixed Duration of Venetoclax-Rituximab in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia Eradicates Minimal Residual Disease and Prolongs Survival: Post-Treatment Follow-Up of the MURANO Phase III Study. J Clin Oncol 2018; DOI: 10.1200/JCO.18.01580.
(2) Seymour JF et al. Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2018; 378 (12): 1107-1120.
(3) Hallek M et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111 (12): 5446-5456.
(4) Thompson PA, Wierda WG. Eliminating minimal residual disease as a therapeutic end point: Working toward cure for patients with CLL. Blood 2016; 127(3): 279-286.
(5) Kovacs G et al. Minimal residual disease assessment improves prediction of outcome in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) who achieve partial response: comprehensive analysis of two phase III studies of the German CLL Study Group. J Clin Oncol 2016; 34 (31): 3758-3765.
(6) Ritgen M et al. Quantitative MRD is prognostic for progression-free and overall survival in elderly patients receiving chlorambucil alone or with obinutuzumab/rituximab: a prospective analysis of the GCLLSG CLL11 study. Abstract S428. Presented at the 21st Congress of the European Hematology Association, 9-12 June, 2016. Copenhagen, Denmark.
(7) Kwok M et al. Minimal residual disease is an independent predictor for 10-year survival in CLL. Blood 2016; 128 (24): 2770-2773.
(8) Böttcher S et al. Minimal residual disease quantification is an independent predictor of progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia: a multivariate analysis from the randomized GCLLSG CLL8 trial. J Clin Oncol 2012; 30 (9): 980-988.


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