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16. Juni 2019 Real-world-Daten: Transfusionsabhängigkeit und Ringsideroblasten bei Niedrigrisiko-MDS assoziiert mit toxischen Eisenspezies und verkürztem Überleben

Viele Patienten mit myelodyplastischen Syndromen (MDS), die ein niedrigeres Progressionsrisiko aufweisen (low-risk-MDS; LR-MDS), benötigen regelmäßig Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten. Die Transfusionen gleichen zwar den Mangel an Erythrozyten aus, führen jedoch zu einer Eisenüberladung, die mit erhöhtem oxidativen Stress einhergeht und die Organfunktion der Patienten belastet. Eine aktuelle Auswertung von Registerdaten, die Dr. Marlijn Hoeks, Nimwegen, Niederlande, in einer Oral Abstract Session beim EHA-Kongress in Amsterdam vorstellte (1), konnte nun zeigen, dass Transfusionsabhängigkeit und das Vorhandensein von Ringsideroblasten bei Patienten mit LR-MDS im klinischen Alltag mit dem Auftreten toxischer Eisenspezies einhergehen, die ihrerseits die Überlebenszeit der Patienten verkürzen.
Die meisten Patienten mit LR-MDS benötigen aufgrund einer gestörten Hämatopoese regelmäßig Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten, die allerdings – Kehrseite der Medaille – im Laufe der Erkrankungszeit zu einer Eisenüberladung führen. Auch die ineffektive Hämatopoese trägt ihrerseits zum gestörten Eisenmetabolismus bei. Als Folge dieser Prozesse treten toxische Eisenspezies auf, die die Entstehung reaktiver Sauerstoffspezies begünstigen, Mutationen sowie mitochondriale Schäden in den Blutzellen induzieren und letztlich zu Apoptose und Störungen der Hämatopoese führen. Zu den bedeutendsten toxischen Eisenspezies, die zelluläre Schäden durch oxidativen Stress verursachen und zudem als vielversprechende Marker für eine Eisenüberladung fungieren können, zählen das Nicht-Transferrin-gebundene Eisen (NTBI) sowie das Labile Plasmaeisen (LPI), eine redoxaktive, chelierbare Unterfraktion des NTBI.

Das EUMDS-Register sammelt seit 2008 prospektiv Beobachtungsdaten zu neu diagnostizierten LR-MDS-Patienten aus 145 Zentren in 17 Ländern. Beim EHA stellte Dr. Hoeks eine aktuelle Analyse der Registerdaten vor, die zeitliche Veränderungen im Eisenstoffwechsel, das Vorhandensein toxischer Eisenspezies und deren Auswirkungen auf das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit LR-MDS untersuchte. Dazu wurde das Serum von 247 LR-MDS-Patienten, das in 6-Monatsintervallen gesammelt worden war, auf Ferritin, Transferrinsättigung (TSAT), Hepcidin-25, löslichen Transferrinrezeptor (sTfR) und toxische Eisenspezies (NTBI und LBI) untersucht. Die Patienten wurden dabei nach ihrer Transfusionsabhängigkeit und der Anwesenheit von Ringsideroblasten (RS) stratifiziert.

Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 73 Jahre, 66% waren Männer. Als MDS-Subtypen nach WHO-2001-Kriterien wurden RCMD (45%), RARS (22%), RA (18%), RAEB-1 (7%), 5q-Syndrom (4%) und RCMD-RS (4%) dokumentiert. Entsprechend der IPSS-R-Kategorien hatten 66% der Patienten ein sehr geringes/geringes Risiko, 12,1% ein mittleres Risiko, 1,6% ein sehr hohes/hohes Risiko und 20% ein unbekanntes Risiko.

Die Analyse erfolgte getrennt bei transfusionsabhängigen (TD) und transfusionsunabhängigen (TI) Patienten sowie aufgeteilt nach RS (RARS /RCMD-RS) sowie Non-RS (RA/RCMD/RAEB/5q-Syndrom). 57,1% der Patienten waren TI und hatten keine RS (TI-Non-RS), 17,8% waren TD und hatten keine RS (TD-Non-RS), 17,8% hatten RS und waren gleichzeitig TI (TI-RS) und 7,3% waren TD und wiesen gleichzeitig RS auf (TD-RS). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 2,7 Jahre.

Wie Hoeks berichtet, war der mittlere Serumferritinspiegel in allen Subgruppen erhöht, in der TD-Gruppe jedoch besonders deutlich (RS und Nicht-RS). Die höchste Zunahme von Ferritin wurde in der TD-RS-Gruppe beobachtet. Mit Ausnahme von TI-Non-RS war die TSAT in allen Untergruppen erhöht, wobei die TD-RS-Gruppe erneut die höchsten Werte aufwies. Die niedrigsten LPI- und NTBI-Werte wurden in der TI-Non-RS-Gruppe beobachtet.  

In den TD-Gruppen und insbesondere in der TD-RS-Gruppe waren die beiden toxischen Eisenparameter LPI und NTBI deutlich erhöht. Auch die Hepcidinspiegel waren bei TD-Patienten höher als bei TI-Patienten. Hohe LPI-Werte waren mit einem geringeren Gesamtüberleben assoziiert (HR=3,0, 95%-KI: 1,5-5,7, p=0,001), wobei diese Assoziation wiederum in der TD-RS-Untergruppe am ausgeprägtesten war (HR=6,0, 95%-KI: 2,2-16,2, p<0,001). In vergleichbarer Weise gingen erhöhte LPI-Spiegel mit einem geringeren PFS einher (HR=3,4, 95%-KI: 1,9-6,3, p<0,001), ebenfalls in besonderem Maße in der TD-RS-Subgruppe (HR=8,2, 95%-KI: 3.4-21.0, p<0,001).

Die Autoren um Hoeks ziehen aus den vorliegenden Daten den Schluss, dass bei Patienten mit LR-MDS im klinischen Alltag Transfusionsabhängigkeit ebenso wie das Vorhandensein von Ringsideroblasten mit dem Vorhandensein toxischer Eisenspezies assozoiiert ist. Das Vorhandensein der toxischen Eisenspezies geht wiederum mit einem insgesamt schlechteren OS und PFS einher. Bei TD-RS-Patienten waren die Assoziationen am ausgeprägtesten, was darauf hindeutet, dass bei diesen Patienten neben den Bluttransfusionen eine ineffektive Erythropoese einen zusätzlichen Beitrag zur Eisentoxizität leistet.

Die beim ASH vorgestellten Daten sind konsistent mit früheren Real-world-Evidenz-Untersuchungen der Forschungsgruppe um Hoeks (2) und den Arbeiten anderer Gruppen (3), die allesamt gezeigt haben, dass eine Eisenüberladung das Überleben von TD MDS Patienten negativ beeinflusst. Vorangegangene Arbeiten haben zudem nachgewiesen, dass eine Behandlung mit dem Eisenchelator Deferasirox (Exjade®) in der Lage ist, einen erhöhten LPI-Level wieder in den Normbereich zu senken (4,5).
 

cs

Quelle: EHA 2019

Literatur:

(1) Hoeks M et al. Transfusion dependency is associated with presence of toxic iron species and inferieor survival in patiente s with lower risk myelodyplastic syndromesOral Presentation im Rahmen im Rahmen des 24. Kongresses der European Hematology Association, 13. bis 16. Juni 2019; Abstract S838
(2) Langmeijer S et al. Blood 2016 128:3186
(3) Leitch HA et al., British Journal of Haematology, 2017, 179, 83–97
(4) List AF et al J Clin Oncol 2012; 30: 2134-2139
(5) Gattermann N et al 2010 Leukemia Research 34 (2010) 1143–1150


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