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Medizin

19. September 2019 Neues Tumorprädispositionssyndrom insbesondere für kindliche EBV-assoziierte Lymphome identifiziert

Eine Fehlfunktion im Ko-Rezeptorprotein CD 137 beeinträchtigt entscheidende Faktoren für die Immunüberwachung, insbesondere für die Abwehr von Virusinfektionen und die Entstehung von Lymphomen auf Basis einer Eppstein-Barr-Virus-Infektion. Das zeigt eine Studie eines internationalen Forscherteams. Schafft es der Körper nicht, das Virus unter Kontrolle zu halten, kann dieses ein Lymphom auslösen. Die Studie wurde vor kurzem im Journal Blood veröffentlicht.
 
Das Immunsystem ist hochgradig komplex und bis heute nicht im Detail entschlüsselt. Nur das reibungslose Zusammenspiel einer Vielzahl von Faktoren garantiert eine zuverlässige und richtige Immunantwort in einem gesunden Körper. Fehlregulierte Immunantworten sind wesentliche Grundursachen für eine Vielzahl von Krankheiten wie Krebs, Autoimmunität und Immundefizienz.

Für eine kürzlich im renommierten Journal Blood veröffentlichte Studie unter der Leitung von Kaan Boztug, Wissenschaftlicher Direktor der St. Anna Kinderkrebsforschung, dem Ludwig Boltzmann Institute for Rare and Undiagnosed Diseases (LBI-RUD), angegliederter Gruppenleiter am CeMM Forschungzentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften und Associate Professor an der Medizinischen Universität Wien, untersuchte ein Team aus internationalen WissenschaftlerInnen 4 PatientenInnen aus unabhängigen Familien mit Malignität, Autoimmunität und Immunschwäche. Alle untersuchten PatientenInnen hatten eine Keimbahnmutation im Gen für CD137, die zu einer Dysfunktion des Ko-Rezeptorproteins CD137 führten. Diese Fehlfunktion beeinträchtigte entscheidende Faktoren für die Immunüberwachung, insbesondere für die Abwehr von Virusinfektionen und die Entstehung von Lymphdrüsenkrebs auf der Basis einer Eppstein-Barr-Virus (EBV)-Infektion. „Wir haben in dieser Studie somit nicht nur ein neues Tumorprädispositionssyndrom insbesondere für kindliche Lymphome entdeckt, sondern lernen zugleich Grundlegendes über die Funktion von CD137 im Immunsystem“ sagt Kaan Boztug.

Der Krankheitsmechanismus im Detail

Ko-Rezeptoren spielen eine grundlegende Rolle bei der Regulierung und Feinabstimmung der Signalstärke von Antigenrezeptoren, mit deren Hilfe Immunzellen Fremdkörper erkennen. Eine fehlerhafte Funktion dieser Immunrezeptoren kann zu einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen, Autoimmunkrankheiten und Krebs führen. CD137 oder 4-1BB ist ein ko-stimulatorisches Molekül, das häufig auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird, um eine gute T-Zell-Funktion zu gewährleisten. Jüngere Studien untersuchen CD137 auch als attraktives Ziel für die Krebsimmuntherapie.

EBV ist ein Herpesvirus, das mehr als 90% aller Menschen infiziert und lebenslang latent im Körper bleibt. Bei Personen mit beeinträchtigter T-Zell-Funktion kann eine EBV-Infektion zu lymphoproliferativen Erkrankungen bis hin zu bösartigen Lymphomen führen. Ko-Erstautorin Marini Thian führt aus: „Für mich als Biologin und PhD Studentin im Labor ist es aufregend zu sehen, wie wir in dieser Studie eine Brücke schlagen konnten von einer tiefreichenden genetischen Analyse bis zum Verständnis der gestörten Immunantwort insbesondere auf EBV-Virusinfektion."

Krankheiten, die durch einen Defekt in nur einem Gen wie z.B. jenem für CD137 hervorgerufen werden, bieten einzigartige Möglichkeiten, die Folgen solcher Fehler für den Gesamt-Organismus zu erforschen. So werden mechanistische Einsichten in die, für eine robuste Immunüberwachung des Wirtes gegen EBV notwendigen, Signalwege ermöglicht.

Zusammenfassend zeigt diese Studie die Schlüsselrolle von CD137 bei der Kontrolle des EBV-Virus durch das Immunsystem. Schafft es der Körper nicht, das Virus unter Kontrolle zu halten, kann dieses Lymphdrüsenkrebs auslösen. Die WissenschaftlerInnen möchten in der Zukunft ihre Erkenntnisse nutzen, um gezielt Therapeutika zu entwickeln oder einzusetzen, die den gefährlichen Krankheitsprozess stoppen können.


Förderung:
Die Studie wurde im Rahmen des Europäischen Forschungsrats (ERC, Consolidator Grant 820074 „iDysChart“ und ERC Advanced Grant), der Jeffrey Modell Foundation (JMF), der Care for Rare Foundation, der Deutschen Forschungsgemeinschaft (Gottfried-Wilhelm-Leibniz Programm, CRC1054) und der Else Kröner-Fresenius-Stiftung (Forschungskolleg Rare Diseases of the Immune System) ermöglicht. Marini Thian wurde des Weiteren durch ein Doktorantenstipendium der Cell Communication in Health and Disease (CCHD, Medizinische Universität Wien) und einem DOC-Stipendium (25225) der Österreichischen Akademie der Wissenschaften unterstützt.



 

Quelle: Ludwig Boltzmann Gesellschaft

Literatur:

Ido Somekh, Marini Thian, David Medgyesi et al.
CD137 deficiency causes immune dysregulation with predisposition to lymphomagenesis, 
Blood: blood.2019000644; doi: https://doi.org/10.1182/blood


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