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Medizin

17. April 2019 NSCLC: Post-hoc-Analyse der KEYNOTE-189-Studie

MSD SHARP & DOHME GMBH gab heute erstmalig Ergebnisse einer Post-Hoc-Analyse von Patienten mit Leber- oder Hirnmetastasen aus der Phase-III-Studie KEYNOTE-189 bekannt. Diese Post-Hoc-Analyse der KEYNOTE-189-Studie, die Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed (ALIMTA®) und Cisplatin oder Carboplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) unabhängig von der Tumor-PD-L1-Expression und ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen untersuchte, wurde in einem Vortrag (Abstract #CT043) bei der Jahreskonferenz 2019 der American Association for Cancer Research (AACR) in Atlanta, Georgia (USA) vorgestellt. Zusätzlich wurden die gepoolten Daten der Phase-II-Studie KEYNOTE-158 und der Phase-Ib-Studie KEYNOTE-028 zur Untersuchung von Pembrolizumab bei Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenen kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) in der AACR-Plenarsitzung und Pressekonferenz (Abstract #CT073) präsentiert.
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Fachinformation
Pembrolizumab ist aktuell weder in den USA noch in Europa zur Behandlung des SCLC zugelassen. Die Daten der KEYNOTE-158- und KEYNOTE-028-Studie unterstützen den ersten Zulassungsantrag in den USA. Pembrolizumab ist in den USA zur Zulassung bei Patienten mit vorbehandeltem SCLC eingereicht.

Daten zu Leber- und Hirnmetastasen aus der KEYNOTE-189-Studie

Bei der KEYNOTE-189 handelte es sich um eine randomisierte, Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie der Phase III mit 616 nicht vorbehandelten Patienten mit metastasierendem nicht-plattenepithelialen NSCLC. Die Studie untersuchte die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Cisplatin oder Carboplatin (n=410) im Vergleich zu Pemetrexed und Cisplatin oder Carboplatin allein (n=206). Die Patienten hatten keine aktivierenden genomischen EGFR- oder ALK-Tumoraberrationen sowie zuvor keine systemische Therapie für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten. Die dualen primären Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS). Zu den sekundären Endpunkten zählten die Gesamtansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DoR). In der bereits 2018 auf dem AACR präsentierten Primäranalyse der KEYNOTE-189-Studie, die Patienten unabhängig von ihrer Tumor-PD-L1-Expression einschloss, zeigte sich für Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und einer Platin-basierten Chemotherapie eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des OS (HR=0,49 (95%-KI: 0,38-0,64); p < 0,00001) und eine Halbierung des Sterberisikos im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. Die Studie ergab auch eine signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zur Chemotherapie allein (HR=0,52 (95%-KI: 0,43-0,64]; p < 0,00001).

Ergebnisse der Post-hoc-Analyse

Die Zielsetzung dieser Post-hoc-Analyse war die Evaluation der Ergebnisse von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit Leber- (16%, n=66) oder Hirnmetastasen (18%, n=73) zu Beginn der Studie. Das mediane Follow-Up dieser Analyse betrug 18,7 Monate. Die Ergebnisse zeigten, dass Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie das Sterberisiko im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie bei Patienten mit Lebermetastasen um 38% (HR=0,62 (95%-KI: 0,39-0,98)) und bei Patienten mit Hirnmetastasen um 59% senkte (HR=0,41 (95%-KI: 0,24-0,67)). Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie verbesserte auch das PFS mit einer Reduktion des Progressions- und Sterberisikos bei Patienten mit Lebermetastasen um 48% (HR=0,52 (95%‑KI: 0,34-0,81)) und bei Patienten mit Hirnmetastasen um 58% (HR=0,42 (95%-KI: 0,27-0,67)) gegenüber Chemotherapie allein. Es ist wichtig festzuhalten, dass diese Analysen nicht auf Multiplizität geprüft wurden.
 
„Bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom und Leber- oder Hirnmetastasen ist die Prognose bisher schlecht“, sagte Dr. Marina Garassino vom Istituto Nazionale dei Tumori in Mailand, Italien. „In dieser Post-hoc-Analyse zeigte Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie verglichen mit der Chemotherapie allein Vorteile sowohl beim Gesamtüberleben als auch beim progressionsfreien Überleben, unabhängig vom Vorliegen von Leber- oder Hirnmetastasen zu Beginn der Studie. Diese explorativen Ergebnisse decken sich mit den Gesamtergebnissen der KEYNOTE-189-Studie.“

In dieser explorativen Analyse wurden bei den Patienten mit Leber- und Hirnmetastasen keine neuen Sicherheitssignale identifiziert. Die KEYNOTE-189-Studie wurde in Zusammenarbeit mit Eli Lilly and Company durchgeführt, dem Hersteller von Pemetrexed (ALIMTA®).
 
Daten zum SCLC

Die Studien KEYNOTE-158 und KEYNOTE-028 sind offene, nicht randomisierte Multikohorten-Studien zur Untersuchung der Pembrolizumab-Monotherapie bei Patienten mit verschiedenen Arten fortgeschrittener solider Tumoren, einschließlich SCLC, bei denen es unter der Standardtherapie zur Progression kam. Die KEYNOTE-158-Studie schließt Patienten mit fortgeschrittenem SCLC ein, unabhängig von der PD‑L1‑Tumorexpression. In die KEYNOTE-028-Studie werden Patienten mit SCLC eingeschlossen, deren Tumoren PD-L1 exprimieren (CPS ≥ 1). Bei beiden Studien war der primäre Endpunkt die ORR, und die sekundären Endpunkte umfassten das PFS, OS und die DoR. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 7,7 Monate (Spanne: 0,5-48,7).
 
In der gepoolten Analyse der Daten der KEYNOTE-158-Studie (n=64) und KEYNOTE-028-Studie (n=19) hatten Patienten, bei denen es nach 2 oder mehr Therapielinien zur Krankheitsprogression kam, Pembrolizumab erhalten. In dieser Analyse wurde für Patienten unter Pembrolizumab eine ORR von 19,3% (95%-KI: 11,4-29,4) ermittelt, hierunter 2 Fälle mit vollständigem Ansprechen und 14 mit partiellem Ansprechen (1). Bei mehr als der Hälfte der Patienten (n= 9/16) betrug die Ansprechdauer 18 Monate oder länger. Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (Spanne: 4,1-35,8+). Das mediane OS betrug 7,7 Monate (95%-KI: 5,2-10,1) bei OS-Raten von 34% bzw. 21% nach 12 bzw. 24 Monaten. Das mediane PFS betrug 2,0 Monate (95%-KI: 1,9-3,4) bei PFS-Raten von 16,9% bzw. 13,1% nach 12 bzw. 24 Monaten.

Nebenwirkungsprofil

Die Analyse ergab keine neuen Sicherheitssignale. Nebenwirkungen aller Grade wurden bei 61% der Patienten mit 2 oder mehr vorausgegangenen Therapielinien beobachtet. 2 Patienten, die zuvor bereits 2 oder mehr Therapien erhalten hatten, starben aufgrund von Nebenwirkungen vom Grad 5. Immunvermittelte Nebenwirkungen oder Infusionsreaktionen wurden bei 24% der Patienten mit mindestens 2 vorausgegangenen Therapielinien beobachtet.

Quelle: MSD

Literatur:

(1) Robert Koch-Institut. Krebs in Deutschland für 2013/2014. 11. Ausgabe. Robert Koch-Institut (Hrsg) und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (Hrsg). Berlin, 2017. doi:10.17886/rkipubl-2017-007.


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