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Medizin

28. Februar 2019 Multiples Myelom: Behandlung mit T-Zell-Rezeptor-Therapie in Phase I/II-Studie

Der erste Patient mit multiplem Myelom wurde im Rahmen der klinischen Phase I/II-Studie CD-TCR-001 mit der T-Zell-Rezeptor-Therapie MDG1011 behandelt. Der mehrfach vorbehandelte Patient befindet sich nun in der Nachbeobachtungsphase. „Es gibt bislang weltweit nur sehr wenig Erfahrung mit der neuen zellulären Immuntherapie, die unser Patient jetzt erhalten hat“, sagt Prof. Mackensen. „Er ist deutschlandweit der erste überhaupt, der diese Zelltherapie bekommen hat.“
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Mit der T-Zell-Rezeptor-basierten adoptiven T-Zell-Therapie (TCR-T) kommt nach der CAR-T-Zell-Therapie die nächste Generation an innovativen T-Zell-Therapien in die klinische Phase. Die neue Technologie zielt darauf ab, körpereigene T-Zellen des Patienten mit rekombinanten tumorspezifischen T-Zell-Rezeptoren (TCRs) auszustatten. Dazu werden T-Zellen der Patienten durch Leukapherese gewonnen und ex vivo mit rekombinanten TCRs versehen, die gegen spezifische Tumorantigene gerichtet sind. Die TCR-modifizierten T-Zellen, die den Patienten als Einmalinfusion appliziert werden, sollen nun in der Lage sein, maligne Zellen zu erkennen und wirksam zu zerstören. Anders als CAR-T-Zellen erkennen TCR-Ts grundsätzlich auch intrazelluläre Zielstrukturen der Tumorzellen und bieten dadurch mehr Ansatzpunkte für eine individualisierte Immuntherapie.

Erste TCR-basierte Studie in Deutschland

Die Sicherheit und Durchführbarkeit der Behandlung mit MDG1011, dem ersten TCR-T-Kandidaten von Medigene, wird nun erstmals in der Phase I/II-Studie CD-TCR-001in den Indikationen AML, MDS und MM geprüft. Die Studie CD-TCR-001 ist die erste klinische Studie, die mit TCR-T in Deutschland durchgeführt wird. Bei Immuntherapie mit MDG1011 erkennen die modifizierten TCR-Ts das Antigen PRAME (PReferentially expressed Antigen in MElanoma), das auf vielen soliden Tumoren, aber auch Leukämie- und Lymphomzellen, exprimiert wird.

Damit die PRAME-TCR-modifizierten T-Zellen ihre tumorspezifische Wirksamkeit entfalten können, muss zunächst sichergestellt sein, dass die malignen Zellen der Patienten das Antigen überhaupt exprimieren. Bevor die Patienten in die Studie eingeschlossen werden können, werden sie also zunächst auf den passenden HLA-Status (HLA-A*02:01) untersucht und daraufhin, ob ihre Tumorzellen PRAME tragen. Der entsprechende Test wird im Rahmen der klinischen Prüfung durchgeführt. Sind diese Grundvoraussetzungen sowie weitere Einschlusskriterien erfüllt, kann der Patient in die Studie aufgenommen werden.

Die Studienleiterin der Studie CD-TCR-001, PD Dr. Simone Thomas von der Klinik für Innere Medizin III des Universitätsklinikums Regensburg, erklärt: „Mehrfach vorbehandelte oder therapierefraktäre Patienten mit hämatologischen Krebserkrankungen wie akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom und multiples Myelom sind nur sehr schwer behandelbar und meist mit einer sehr ungünstigen Prognose für den Patienten assoziiert. Wir hoffen, mit dieser neuen T-Zell-Therapie zukünftig eine neue Therapiemöglichkeit zur Verfügung zu haben.“

TCR-basierte Therapie

Die TCR-T-Zell-Technologie zielt darauf ab, die bestehende Toleranz gegenüber Krebszellen und die tumorinduzierte Immunsuppression im Organismus des Patienten zu überwinden. Dazu werden körpereigene T-Zellen des Patienten außerhalb des Körpers mit tumorspezifischen rekombinanten T-Zell-Rezeptoren (TCRs) ausgestattet. Die bezüglich ihres Rezeptors modifizierten T-Zellen sind dadurch in der Lage, Tumorzellen spezifisch zu erkennen und wirksam zu zerstören. Medigene baut eine Pipeline rekombinanter T-Zell-Rezeptoren auf und kooperiert mit bluebird bio, Inc. für die Entwicklung von 6 TCR-Ts.
           
Studie CD-TCR-001

Im Phase I-Teil der Studie werden 12 Blutkrebspatienten behandelt, die an AML, MDS oder MM in fortgeschrittenem Stadium leiden und zuvor bereits mehrere Standard-Therapien durchlaufen haben. Die Expression von PRAME auf den Tumorzellen sowie das Blutmerkmal HLA-A*02:01-positiv sind weitere Voraussetzungen für die Teilnahme an dieser multizentrischen, offenen Dosis-Eskalations-Studie. Die Patienten erhalten vor der Infusion der TCR-modifizierten Zellen eine Vorbehandlung mit Cyclophosphamid und Fludarabin. Nach der vollständigen Behandlung aller Patienten einer Dosiskohorte und einer 4-wöchigen Beobachtungsperiode zur Sicherheit wird ein unabhängiges „Data Safety and Monitoring Board“ (DSMB) über den Start der nächsten Dosisgruppe entscheiden. Die primären Endpunkte für den Phase-I-Teil sind Sicherheit und Durchführbarkeit, welche nach 3 Monaten beurteilt werden, bei einer Nachbeobachtungszeit von insgesamt bis zu 12 Monaten.

Im Phase-II-Teil werden voraussichtlich 2 der 3 Indikationen nach einer positiven DSMB-Empfehlung zur Sicherheit von MDG1011 und einer Überprüfung durch die zuständige Behörde und der zentralen Ethikkommission weiter untersucht. Dazu werden 40 HLA-A*02:01 und PRAME-positive Patienten mit MDG1011 behandelt (je 20 pro Indikation). Weitere 40 Patienten, die positiv für PRAME, aber negativ für HLA-A*02:01 sind, werden in die Kontrollgruppen eingeschlossen (je 20 pro Indikation). Die Therapie der Kontrollgruppe bestimmt der behandelnde Arzt. Co-primäre Endpunkte des Phase-II-Teils sind Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit, gemessen als Gesamtansprechrate (ORR) nach 3 Monaten.

Quelle: Medigene


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