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Medizin

25. April 2019 Molekulare Diagnostik ermöglicht präzisionsonkologische Therapien

In den vergangenen Jahren hat sich die Erkenntnis durchgesetzt, dass jeder Tumor individuelle onkogene Treiber aufweist, die unabhängig von der jeweiligen Tumorart und -lokalisation vorliegen können. Mit den Möglichkeiten der molekularen Diagnostik sind inzwischen spezifische Genveränderungen im Tumorgewebe nachweisbar, die in einigen Fällen ein sehr präzises therapeutisches Vorgehen erlauben. So genannte präzisionsonkologische Therapien setzen spezifisch und möglichst selektiv an der genetischen Alteration bzw. am jeweiligen Genprodukt an, das zur Tumorentstehung und zum Tumorwachstum führt. Aus diesem Grund können präzisionsonkologische Therapien eine bessere Wirksamkeit entfalten bei gleichzeitig weniger Off-target-Effekten und damit verbunden weniger Nebenwirkungen. Das unterscheidet sie von zielgerichteten Therapien, z.B. Tyrosinkinaseinhibitoren. Basis für den Einsatz von präzisionsonkologischen Therapien ist der Nachweis der molekulargenetischen Veränderung.
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Fachinformation
Molekulare Diagnostik

Um die flächendeckende, zeitnahe und qualitätsgesicherte Verfügbarkeit der molekularen Diagnostik in der Onkologie zu fördern, hat die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) in Kooperation mit weiteren wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften in diesem Jahr ein Positionspapier veröffentlicht. (1) Demnach ist der Einsatz molekulardiagnostischer Verfahren dann indiziert, wenn das Ergebnis prädiktive Bedeutung hat, also den Nutzen einer möglichen Behandlung vorhersagen kann. Prof. Dr. Thomas Seufferlein, Ärztlicher Direktor der Klinik für Innere Medizin am Universitätsklinikum Ulm und Vizepräsident der Deutschen Krebsgesellschaft, begrüßt das Positionspapier: „Dieses Positionspapier ist ein Schritt, um in der Etablierung der molekularen Diagnostik voranzukommen. Die darin aufgezeigten Lösungsansätze sind aus meiner Sicht ein Aufbruch in die richtige Richtung.“ In Studien wiesen insgesamt zwischen 30-49% der Patienten, bei denen das Tumorgewebe molekulardiagnostisch untersucht wurde, behandelbare Genomveränderungen auf (2-4).

„Patienten in einem fortgeschrittenen Tumorstadium mit gutem Allgemeinzustand, für die keine weitere etablierte Therapieoption zur Verfügung steht, sollten von einem molekularen Tumorboard begutachtet werden. Ziel ist es, unabhängig von der Tumorentität, zu prüfen, ob eine molekulare Tumorcharakterisierung im Einzelfall neue Therapieoptionen eröffnet“, so Seufferleins Empfehlung.

NTRK-Genfusionen in mehr als 30 Tumorentitäten nachgewiesen

Ein Beispiel für Genveränderungen, die an der Entstehung und dem Fortschreiten von Tumorerkrankungen beteiligt sind, sind Neurotrophe Tyrosin-Rezeptor Kinase (NTRK)-Genfusionen. Diese können in verschiedensten Organen auftreten und führen zu Tropomyosin-Rezeptor-Kinase (TRK)-Fusionstumoren. Bisher wurden verschiedene Formen dieser Genfusionen (Genfusionen von NTRK1, NTRK2 oder NTRK3 und verschiedenen anderen Genen) in mehr als 30 soliden Tumorentitäten, sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern bestätigt. Zu den Tumorerkrankungen, bei denen sie häufig nachgewiesen werden konnten, gehören u.a. das Gallengangskarzinom (3,6%) (5), das Kolonkarzinom (0,3-10,2%) (6,7) das sekretorische Mammakarzinom (ca. 92%) (8), das papilläre Schilddrüsenkarzinom (11,8-14,5%) (9,10), Fibrosarkome bei Kindern (91-100%) (11,12) sowie der zelluläre Subtyp des kongenitalen mesoblastischen Nephroms (83-92%) (11,13). Beim Lungenkarzinom traten NTRK-Genfusionen in 0,2 bis 3,3% der untersuchten Fälle auf (14,15).

NGS als beste Methode zum Nachweis einer NTRK-Genfusion

Die Verfahren zum Nachweis solcher Genveränderungen unterscheiden sich in ihrer Sensitivität und Spezifität. Bei der Immunhistochemie (IHC) werden mithilfe von Antikörpern in einer Probe zwar TRK-Proteine nachgewiesen. Diese gehen aber nicht zwangsläufig auf eine NTRK-Genfusion zurück, sondern weisen auch die Wildtyp-Proteine nach (16). IHC kann daher als Screening-Methode geeignet sein, liefert jedoch keine hinreichenden Nachweise von NTRK-Genfusionen. Die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) untersucht spezifische DNA-Stücke, die an fluoreszierende Sonden binden, die bei der Betrachtung unter dem Mikroskop leuchten. Ein Nachweis neuer Fusionspartner ist aber auch damit nicht möglich (17). Die Reverse-Transkriptase-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) wurde ausschließlich zur Identifikation von bekannten Translokationspartnern und Bruchpunkten entwickelt. Sie kann daher keine neuen Bruchpunkte oder Fusionspartner nachweisen (18). Eine Genomanalyse mittels Next-generation-Sequencing (NGS) bietet dagegen einen umfassenden Überblick über eine Vielzahl von Genen und kann NTRK-Genfusionen und andere behandelbare Genomveränderungen nachweisen (19,20).

Standardisierung der Diagnostik

Damit sowohl die molekulare Diagnostik als auch präzisionsonkologische Therapien im Klinik- und Praxisalltag zum Einsatz kommen können, sind aus Sicht von Seufferlein eine Standardisierung der Diagnostik sowie eine Qualitätssicherung erforderlich. Dazu gehöre auch die Zentralisierung der Diagnostik sowie die Etablierung molekularer Tumorboards. An einigen Zentren in Deutschland sind bereits in den vergangenen Jahren solche molekularen Tumorboards mit besonderer Expertise in der Interpretation molekulardiagnostischer Befunde entstanden. Sie entwickeln auf Basis dieser Interpretationen individuelle Therapieempfehlungen für die Patienten.

Quelle: Bayer

Literatur:

(1) Positionspapier „Qualitätsgesicherte Molekulardiagnostik in der Onkologie zielgerichtet – integriert“ Januar 2019 https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/gute-aerztliche-praxis/molekulare-diagnostik/molekulare-diagnostik-positionspapier-2019-1.pdf (letzter Zugriff am 21.03.2019)
(2) Boland GM et al. Oncotarget 2015; 6: 20099-110.
(3) Massard C et al. Cancer Discov 2017; 7: 586-95.
(4) Kopetz S et al. JCO Precision Oncology 2019, https://doi.org/10.1200/PO.18.00213.
(5) Ross JS, et al. Oncologist. 2014; 19: 235-442.
(6) Zehir A, Benayed R, Shah RH, Syed A, Middha S, Kim HR, et al. Nature medicine. 2017; 23(6): 703‐13.
(7) Yaeger R, Chatila WK, Lipsyc MD, Hechtman JF, Cercek A, Sanchez‐Vega F, et al. Cancer cell. 2018; 33(1): 125‐36.e3.
(8) Tognon C et al. Cancer Cell 2002;2: 367-76.
(9) Bongarzone I et al. Clin Canc Res 1998; 4: 223-8.
(10) Leeman-Neil RJ et al. Cancer 2014; 120: 799-807.
(11) Bourgeois JM et al. Am J Surg Pathol 2000; 24: 937-46.
(12) Rubin BP et al. Am J Pathol 1998; 153: 1451-8.
(13) Argani P et al. Mod Pathol 2000; 13: 29-36.
(14) Stransky N et al. Nat Commun 2014; 5: 4846. doi:10.1038/ncomms5846.
(15) Amatu A et al. ESMO Open 2016; 1: e000023.
(16) Hechtman JF et al. Am J Surg Pathol 2017; 41: 1547-51.
(17) Cui C et al. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2016; 4: 89. doi:10.3389/fcell.2016.00089.
(18) Abel H et al. In: Kulkarni S, Pfeifer J, eds. Clinical Genomics. Amsterdam, Netherlands: Elsevier/Academic Press: 2015: 151-64.
(19) Rogers T-M et al. Sci Rep 2017; 7: 42259. doi:10.1038/srep42259.
(20) Hechtman JF et al. Am J Surg Pathol 2017; 41: 1547-51.


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