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Medizin

16. April 2019 Lungenkarzinom mit NTRK-Genfusion: Hohe Gesamtansprechrate unter Larotrectinib

Larotrectinib ist ein präzisionsonkologischer Wirkstoff von Bayer, der laut den Ergebnissen einer Subgruppenanalyse von 2 Studien mit Larotrectinib hohe und langanhaltende Ansprechraten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und einer Fusion der Neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)-Gene gezeigt hat. Die Daten wurden in einem Vortrag auf dem European Lung Cancer Congress (ELCC) im April 2019 vorgestellt (1). Larotrectinib ist der einzige TRK-Inhibitor, der für die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren und NTRK-Genfusion entwickelt wurde (2).
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Hohe Ansprechrate

Im Rahmen der Subgruppenanalyse wurden 11 vorbehandelte Patienten mit metastasiertem NSCLC beurteilt, von denen 7 in die Auswertung der Ansprechrate einbezogen wurden. Diese Subgruppe zeigte eine Gesamtansprechrate (ORR) von 71%, darunter waren 1 Patient mit vollständigem (CR) und 4 Patienten mit teilweisem Ansprechen (PR). Ein langanhaltendes Ansprechen unter Larotrectinib wurde bei Patienten mit und ohne Hirnmetastasen beobachtet, wobei die mediane Zeit bis zum Ansprechen 1,8 Monate betrug. Die mediane Ansprechdauer (DoR) war zum Zeitpunkt der Analyse nicht erreicht (DoR zwischen 7,4 und 17,6 Monaten, wobei das Ansprechen weiter anhielt). Larotrectinib wurde gut vertragen: Die mit der Behandlung verbundenen unerwünschten Ereignisse (UE) waren vorwiegend von Grad 1 oder 2 (1).

„Die Daten decken sich mit den hohen, langanhaltenden Ansprechraten des primären Datensatzes (3), die für Larotrectinib bei verschiedenen Tumorarten erzielt wurden. Larotrectinib ist ein hoch selektiver Wirkstoff, der speziell für Tumoren mit NTRK-Genfusion entwickelt wurde“, sagt Dr. Ulrik Lassen, Prüfarzt am Universitätsklinikum Kopenhagen. „Die Daten der Subanalyse belegen eine hohe Aktivität bei Patienten mit metastasiertem NSCLC“, so Lassen. „Dies ist ein wichtiger Fortschritt in der Lungenkrebstherapie, denn wir behandeln hier das Produkt der genomischen Veränderung, das bei NSCLC-Patienten mit NTRK-Genfusion für das Wachstum und die Streuung des Tumors verantwortlich ist.“

Larotrectinib

Larotrectinib wurde im November 2018 in den USA unter dem Markennamen Vitrakvi® zugelassen. Die Zulassung gilt für die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren und einer Fusion der Neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase-Gene (NTRK-Gene) ohne bekannte erworbene Resistenz. Die Zulassung bezieht sich außerdem auf TRK-Fusionstumore, die metastasiert sind oder bei denen eine chirurgische Resektion zu einer schwerwiegenden Morbidität führt, und für die es keine zufriedenstellende Alternativbehandlungen gibt oder deren Tumor unter der Behandlung progredient ist. Larotrectinib ist das erste Arzneimittel, das zum Zeitpunkt der FDA-Erstzulassung unabhängig von der Tumorentität oder -Lokalisation zugelassen ist. In klinischen Studien zeigte Larotrectinib bei Patienten mit TRK-Fusionstumoren eine Gesamtansprechrate (ORR) von 75% (n=55) (95%-KI: 61, 85%), wobei 22% der Patienten eine komplette Remission (CR) hatten.

Untersuchungen legen nahe, dass Neurotrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase-Gene (NTRK-Gene) abnorme Fusionen mit anderen Genen eingehen können. Dabei entsteht ein TRK-Fusionsprotein, das krebsauslösend wirken und zur Entstehung und Ausbreitung von Krebszellen führen kann (2).

Der Wirkstoff ist nicht von der Europäischen Arzneimittelbehörde oder anderen Gesundheitsbehörden außerhalb der USA zugelassen.

TRK-Fusionstumoren

TRK-Fusionstumoren entstehen aufgrund von NTRK-Genfusionen mit einem anderen, nicht zusammenhängenden Gen, wobei ein verändertes NTRK-Gen entsteht. Dieses veränderte Protein (oder: TRK-Fusionsprotein) wird kontinuierlich aktiv oder überexprimiert und löst eine Signalkaskade aus. Diese TRK-Fusionsproteine agieren als Krebsauslöser, fördern das Wachstum und Überleben der Krebszellen und führen zu TRK-Fusionstumoren, unabhängig von der Tumor-Lokalisation. TRK-Fusionstumoren können überall im Körper auftreten, da sie nicht an bestimmte Zell- oder Gewebearten gebunden sind. TRK-Fusionstumoren kommen in unterschiedlicher Häufigkeit bei verschiedensten soliden Tumoren sowohl bei Erwachsenen wie auch bei Kindern vor. Dazu zählen Lungen-, Schilddrüsen- und gastrointestinale Karzinome (Kolonkarzinom, Cholangiokarzinom, Pankreaskarzinom, Appendixkarzinom), Sarkome, Hirntumoren des ZNS (Gliom und Glioblastom), Speicheldrüsenkarzinome (Mamma-analoges sekretorisches Karzinom, MASC) und Tumoren bei Kindern (infantiles Fibrosarkom und Weichteilsarkom) (2).

Quelle: Bayer

Literatur:

(1) Drilon, Alexander., Kummar, Shivaani., Moreno, Victor., et al. Activity of larotrectinib in TRK fusion lung cancer. März 2019. ELCC Abstract 20190206.
(2) Vitrakvi® (Larotrectinib) Kapseln und Lösung zur oralen Anwendung (Packungsbeilage). Stamford, CT: Loxo Oncology Inc.; November 2018.
(3) Drilon A, et al. N Engl J Med. 2018; 378: 731-739. 


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