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Medizin

21. Juni 2019 Laktat-Transportproteine als potentielle Targets gegen Krebs identifiziert

Laktat spielt in vielen biochemischen und zellulären Prozessen eine wichtige Rolle. Bei gewissen Krebszellen werden auch bei ausreichender Sauerstoffversorgung große Mengen Laktat produziert, um den Energiebedarf zu decken. Dieses Phänomen ist als Warburg-Effekt bekannt. Um das Laktat abzutransportieren und die damit einhergehende Ansäuerung zu reduzieren, nutzen Krebszellen ein Transport-Protein, Monocarboxylat-Transporter 4 (MCT4), das in der Zellmembran eingebettet ist. Dieser Transport erhöht die Laktat-Konzentration außerhalb der Krebszellen und säuert ihre Umgebung an. Dies fördert das Tumorwachstum und die Metastasierung – denn das exportierte Laktat wird durch ein weiteres Transport-Protein (MCT1) in andere Krebszellen eingeschleust, wo es ihnen als Nahrung dient. Deshalb gilt es als vielversprechender Ansatz, die Laktattransporter MCT1 und MCT4 zu blockieren, um gewisse Krebsarten anzugreifen.
 
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Bislang existieren jedoch auf dem Markt keine zugelassenen Hemmstoffe für diese Transporter. „Um solche wirksamen und hochspezifischen Hemmstoffe zu entwickeln, braucht es detaillierte Kenntnisse über die Struktur von MCT1 und MCT4“, sagt Dimitrios Fotiadis vom Institut für Biochemie und Molekulare Medizin (IBMM) der Universität Bern und dem Nationalen Forschungsschwerpunkt (NFS) TransCure. Beide Transportproteine gehören zur Solute carrier 16-Familie (SLC16), die im Körper die Verteilung lebenswichtiger Stoffe kontrollieren und auch bei der Aufnahme, Wirkung und Ausscheidung von Medikamenten eine zentrale Rolle spielen. Daher würden sich besonders MCT1 und MCT4 als Zielproteine zu therapeutischen Zwecken eignen.

Bis jetzt war die Struktur eines solchen SLC16-Laktat-Transporters jedoch noch nicht entschüsselt und veröffentlicht worden. Dies ist nun der Forschungsgruppe um Dimitrios Fotiadis gelungen. Die Ergebnisse der Studie wurden im Journal Nature Communications publiziert.

Vielversprechende Andockstelle entdeckt

Das Team um Fotiadis liefert die erste hochaufgelöste Struktur eines mit MCT1 und MCT4 verwandten Laktattransport-Proteins aus der SLC16-Familie (SfMCT). „Mit der langersehnten Struktur eines Proteins der SLC16-Familie erhalten wir Einblicke in deren molekularen Wirkmechanismus“, sagt Patrick Bosshart vom IBMM und NFS TransCure, Erstautor der Studie. Die Forschenden untersuchten auch die Transporteigeschaften von SfMCT und mögliche Andockstellen für Hemmstoffe.

„Die entschlüsselte Struktur von SfMCT zusammen mit unserer ausführlichen Transportstudie können nun dazu beitragen, Arzneistoffe basierend auf Modell-Strukturen von MCT1 und MCT4 zu entwickeln“, sagt Dimitrios Fotiadis, Letztautor der Studie. Von großer Bedeutung ist dabei die Entdeckung, dass die SfMCT-Struktur eine Andockstelle für Wirkstoffe aufweist, die von der Außenseite der Zelle zugänglich ist (eine sog. outward-open-Konformation). Diese Konformation ist aus pharmakologischer Sicht wichtig, um basierend auf der SfMCT-Struktur Modelle von MCT1 und MCT4 zu erstellen und an ihnen Hemmstoffe zu erproben.

Die Studie wurde vom Schweizerischen Nationalfonds SNF und dem in Bern angesiedelten Nationalen Forschungsschwerpunkt (NFS) „TransCure“ finanziell unterstützt.

Quelle: Universität Bern

Literatur:

Patrick D. Bosshart, David Kalbermatter, Sara Bonetti & Dimitrios Fotiadis: Mechanistic basis of L-lactate transport in the SLC16 solute carrier family, Nature Communications, 14. Juni 2019


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