Freitag, 19. Juli 2019
Navigation öffnen

Medizin

28. Februar 2019 Wirksamkeit von Kombinationstherapien aus PARP- und Angiogenese- oder Checkpoint-Inhibitoren beim Ovarialkarzinom

Beim Platin-sensiblen rezidivierten Ovarialkarzinom haben Erhaltungstherapien mit den PARP-Inhibitoren Olaparib, Niraparib und Rucaparib in randomisierten Studien alle eine gewisse Wirksamkeit gezeigt. In der NOVA-Studie mit Niraparib (Zejula®) erreichten Patientinnen mit BRCA-Keimbahnmutation ein medianes progressionsfreies Überleben (mPFS) von 21 Monaten, Patientinnen ohne BRCA-Keimbahnmutation und mit homologem Rekombinationsdefekt (HRD+) hatten ein mPFS von 13 Monaten und HRD-negative Patientinnen ohne BRCA-Keimbahnmutation blieben median 7 Monate progressionsfrei. Besonders für Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom ohne BRCA-Keimbahnmutation bzw. für HRD-negative Patientinnen besteht also Bedarf für wirksamere Therapieoptionen. „Das rezidivierte Ovarialkarzinom ist trotz aller Fortschritte in den letzten Jahre immer noch eine unheilbare Erkrankung“, gab Prof. Dr. Jacobus Pfisterer, Kiel, zu bedenken. Kombinationstherapien könnten die Wirksamkeit im Vergleich zu Einzelsubstanzen erhöhen.
Anzeige:
Zwischen PARP- und Angiogenese-Inhibition kann es zu einem synergistischen Effekt kommen: durch Angiogenese-Inhibitoren wie Bevacizumab wird zellulärer Stress erzeugt, der zu Hypoxie im Tumorgewebe führt. Ein Hypoxie-induzierter funktioneller HR-Defektstatus erhöht die Sensitivität des Tumors gegenüber PARP-Inhibitoren, die Apoptose in hypoxischen Tumorregionen induzieren (kontextabhängige synthetische Letalität).

Die Phase-I/II-Studie AVANOVA untersuchte Sicherheit und Wirksamkeit des PARP-Inhibitors Niraparib in Kombination mit dem Angiogenese-Inhibitor Bevacizumab. Patientinnen mit Platin-sensiblem Ovarial-, Tuben- oder primärem Peritonealkarzinom erhielten in der Dosis-Eskalationsstudie (AVANOVA1) eine fixe Dosis Bevacizumab (15 mg/kg i.v. alle 21 Tage) zusammen mit steigenden Niraparib-Dosierungen (100, 200 und 300 mg oral 1x täglich). Zu den im Phase-I-Abschnitt beobachteten Grad 2-4-Nebenwirkungen (AEs) gehörten Anämien, Obstipation, Fatigue, Hypertonie und Übelkeit. Diese AEs konnten i.d.R. gut durch Labortestungen, klinische Überwachung und die empfohlenen Dosisanpassungen kontrolliert werden. Die empfohlene Dosis der Kombination für den Phase-II-Abschnitt (AVANOVA2) wurde für Bevacizumab auf 15 mg/kg alle 3 Wochen und für Niraparib auf 300 mg bzw. 200 mg 1x täglich für Patientinnen mit einem Körpergewicht von < 77 kg oder einer baseline Thrombozytenzahl von < 150.000/µl festgelegt. Von den 12 im Phase-I-Abschnitt behandelten Patientinnen erreichte 1 eine komplette Remission (CR), je 5 eine partielle Remission (PR) und stabile Erkrankung (SD) und 1 Patientin zeigte eine fortschreitende Erkrankung.  Das mPFS betrug 49 Wochen. Die Ergebnisse von AVANOVA1 zeigten, dass die Kombinationstherapie über lange Zeiträume sicher angewendet werden kann, die Nebenwirkungen gut kontrollierbar waren und Niraparib + Bevacizumab vielversprechende klinische Aktivität zeigen.

Ein weiterer Therapieansatz zielt darauf ab, den Tumor für das Immunsystem besser angreifbar zu machen, wie Dr. Gabriel Rinnerthaler, Salzburg, erläuterte. Eine Möglichkeit des Angriffs ist die Kombination aus Checkpoint- und PAPR-Inhibitor. Durch die PARP-Inhibition kommt es zu einer Akkumulation von doppelsträngiger DNA im Cytosol der Tumorzelle. Dies führt über den STING-Pathway zu einer Typ I-Interferon-vermittelten Aktivierung des Immunsystems. Durch Inhibition der Poly-ADP-Ribose-Polymerase kommt es außerdem zur fehlerhaften Reparatur von DNA-Schäden, Punktmutationen nehmen zu und der Anteil an Neoantigenen steigt. Das Ausmaß der Antigenität ist assoziiert mit einem besseren Ansprechen auf Immuntherapien. Durch die DNA-Veränderungen reguliert die Tumorzelle jedoch die PD-L1-Expression hoch, um sich dadurch vor einer T-Zell-Antwort zu verstecken. Daraus ergibt sich eine gute Rationale dafür, Immun-Checkpoint-Inhibitoren mit PARP-Inhibitoren zu kombinieren.

Die TOPACIO-Studie untersuchte die Wirksamkeit von Niraparib (200 mg oral 1x täglich) in Kombination mit dem Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab (200 mg i.v. alle 3 Wochen) u.a. beim Platin-resistenten/Platin-refraktären Ovarialkarzinom. 3 von 60 Patientinnen erreichten eine CR, 12 eine PR, 25 eine SD und 20 zeigten einen Progress. Die objektive Ansprechrate (ORR=CR+PR) betrug 25%, die Krankheitskontrollrate lag bei 67% (DCR=CR+PR+SD). Die mediane Dauer des Ansprechens (DoR) betrug 9,3 Monate. Das Ansprechen auf die Kombinationstherapie war unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus, von der PD-L1-Expression und von einer Bevacizumab-Vortherapie. Die häufigsten Nebenwirkungen ≥ Grad 3 waren Anämie (21%) und Thrombozytopenie (9%). „Es gab keinen Hinweis, dass es durch die Kombination eine additive Toxizität gibt“, so Rinnerthaler.

um

Quelle: Satellitensymposium „PARP and IO - Future Combinations“, DGHO, 28.09.2018, Wien; Veranstalter: Tesaro


Das könnte Sie auch interessieren

„du bist kostbar“

Aufgrund der zunehmend verbesserten Behandlungsmöglichkeiten in den vergangenen Jahren nimmt die Zahl der Menschen mit Krebs, die geheilt werden oder lange mit der Erkrankung leben können, stetig zu. „Dennoch erleben Menschen, die von Krebs betroffen sind, die Krankheit meist als tiefen Eingriff ins Leben. Mit den Ärzten bespricht man die medizinischen Behandlungsschritte, doch die Angst bleibt und es stellen sich häufig viele weitere Fragen. Wir beantworten diese...

Startschuss für den Regensburger Leukämielauf 2017: Bürgermeisterin Gertrud Maltz-Schwarzfischer übernimmt Schirmherrschaft und die Kapelle Josef Menzl beginnt Training

Startschuss für den Regensburger Leukämielauf 2017: Bürgermeisterin Gertrud Maltz-Schwarzfischer übernimmt Schirmherrschaft und die Kapelle Josef Menzl beginnt Training
© ivanko80 / Fotolia.com

Vor der Kulisse des Alten Rathauses wurde gestern (26.06.) Bürgermeisterin Gertrud Maltz- Schwarzfischer das erste Laufshirt des Regensburger Leukämielaufes 2017 von Professor Dr. Reinhard Andreesen, Vorsitzender der Leukämiehilfe Ostbayern e.V., überreicht. Mit der Übergabe des Laufshirts an das Stadtoberhaupt startet traditionell der Countdown zum größten Benefizlauf in Ostbayern, der in diesem Jahr am 15. Oktober stattfindet.

Bewegung hilft bei der Krebstherapie

Bewegung hilft bei der Krebstherapie
© Witthaya / Fotolia.com

Dass Sport und eine Krebserkrankung sich nicht gegenseitig ausschließen, ist inzwischen bekannt. Erwiesenermaßen beugt Sport nicht nur vor, sondern hat auch therapeutische Wirkungen und verbessert die Lebensqualität. Doch wie sieht dies in der Praxis aus und welcher Sport empfiehlt sich in welchem Ausmaß bei welcher Therapie? Aktuell werden immer mehr Studien zu diesem Thema durchgeführt. Das Wohlbefinden des Patienten während und nach der Therapie steht...

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"Wirksamkeit von Kombinationstherapien aus PARP- und Angiogenese- oder Checkpoint-Inhibitoren beim Ovarialkarzinom"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


EHA 2019
  • Subgruppenanalyse der ELIANA- und ENSIGN: Tisagenlecleucel auch bei jungen Patienten mit r/rALL und zytogenetischen Hochrisiko-Anomalien sicher und effektiv
  • Polycythaemia vera: Molekulares Ansprechen korreliert mit vermindertem Thrombose-Risiko und einer Reduktion von Thrombose- und PFS-Ereignissen
  • AML-Therapie 2019: Neue Substanzen im klinischen Einsatz, aber nach wie vor hoher Bedarf an neuen Therapieoptionen
  • Eisenüberladung bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS auch in Pankreas und Knochenmark nachweisbar
  • CML: Switch auf Zweitgenerations-TKIs nach unzureichendem Ansprechen auf Imatinib in der Erstlinie führt zu tieferen molekularen Remissionen
  • FLT3-mutierte AML: Midostaurin wirksam bei allen ELN-Risikoklassen und bei unterschiedlichen Gensignaturen
  • Real-world-Daten: Transfusionsabhängigkeit und Ringsideroblasten bei Niedrigrisiko-MDS assoziiert mit toxischen Eisenspezies und verkürztem Überleben
  • Erstlinientherapie der CML: Nilotinib führt auch im klinischen Alltag zu tieferen molekularen Remissionen als Imatinib
  • Weltweite Umfrage bei Ärzten und Patienten zur ITP-Therapie unterstreicht Zufriedenheit mit Thrombopoetinrezeptor-Agonisten
  • Therapiefreie Remission nach zeitlich begrenzter Zweitlinientherapie mit Eltrombopag bei Patienten mit primärer ITP erscheint möglich