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Medizin

24. Juli 2019 Fortgeschrittenes Magenkarzinom: Möglichkeiten und Chancen der Sequenztherapie nutzen

Das Adenokarzinom des Magens und des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) ist nach wie vor eine Tumorentität mit schlechter Prognose. Zahlreiche Phase-III-Studien resultierten in den letzten Jahren in negativen Ergebnissen. Mit einzelnen Substanzen konnten in der Zweit- und Drittlinientherapie allerdings auch Fortschritte erzielt werden. Im Rahmen der 55. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) sprach Prof. Dr. Ralf Hofheinz, Mannheim, über die Möglichkeiten und Chancen des optimalen Einsatzes der verfügbaren Therapieoptionen in einer gezielten Therapiesequenz.
 
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Das Magenkarzinom ist eine Erkrankung des fortgeschrittenen Alters mit einem Höhepunkt bei Männern im medianen Alter von 69 Jahren und bei Frauen von 73 Jahren. Etwa 70% der Patienten werden im Verlauf der Erkrankung Kandidaten für eine palliative Behandlung, erklärte Hofheinz. Dies dürfe aber nicht bedeuten, dass z.B. aufgrund des Alters eine Sequenztherapie nicht mehr in Erwägung gezogen wird.

In kleinen Schritten zur Verdopplung der 5-Jahres-Überlebensrate

Bei resezierbaren Tumoren hat sich die 5-Jahres-Überlebensrate seit 2006 nahezu verdoppelt. Mit der alleinigen Operation überlebten etwa 23% der Patienten 5 Jahre (1), erinnerte Hofheinz. Mit dem perioperativen FLOT4-Regime wurde aktuell eine 5-Jahre-OS-Rate von 45% gezeigt (2). Neben den Fortschritten der perioperativen Therapie spielen in Bezug auf das Gesamtüberleben auch Folgetherapien eine zunehmende Rolle beim Magenkarzinom. Bei etwa jedem zweiten Patienten sei eine Sequenztherapie möglich, so Hofheinz.

In der ersten Therapielinie wurden beim Magenkarzinom aktuelle Fortschritte durch zielgerichtete Therapien bei selektierten Patienten gemacht. Mit Trastuzumab plus XP oder FP wurde beispielsweise in der ToGA-Studie bei HER2-positivem Magenkarzinom ein medianes OS von 13,8 Monaten erreicht, bei Patienten mit hoher HER2-Expression ein medianes OS von 16,0 Monaten (3). Für HER2-negative Patienten ist das Standard-Regime die Kombination von einem Fluoropyrimidin mit einem Platin (4). Da die Hinzunahme einer dritten Substanz nicht nur zu einer eher moderaten Steigerung der Wirksamkeit, sondern auch zu erhöhtem Auftreten von Nebenwirkungen führt (5), ist die Anzahl der geeigneten Patienten für ein Triplett eher gering, konstatierte Hofheinz.

Wegen des erhöhten Risikos für Neuropathien und mit Blick auf eine mögliche Zweitlinientherapie sollten für ein Triplett in der Erstlinie geeignete Patienten engmaschig kontrolliert und eine Deeskalationsstrategie für den Taxaneinsatz erwogen werden. Patienten mit einem guten Allgemeinzustand und ausreichender Organfunktion können von einer Zweitlinientherapie profitieren. Einziger zugelassener Standard ist die Kombination von Ramucirumab plus Paclitaxel. Sollten unter der Kombination auftretende Toxizitäten es erfordern, so ist es auch hier möglich, nach Stabilisierung der Erkrankung auf eine Ramucirumab-Monotherapie zu deeskalieren, entsprechend den Ergebnissen der REGARD-Studie (6).

Sehr gute Evidenz für Ramucirumab in der Zweitlinienbehandlung

Der VEGFR2-gerichtete Antikörper Ramucirumab ist in der Kombination mit Paclitaxel sowie bei Paclitaxel-ungeeigneten Patienten als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des GEJ mit Tumorprogress nach vorausgegangener Platin- oder Fluoropyrimidin-haltiger Chemotherapie zugelassen (7). Die Zulassung erfolgte auf Basis der Studien RAINBOW und REGARD. Mit zwei positiven Phase-III-Studien bestehe für Ramucirumab in der Zweitlinientherapie eine hohe Evidenz, bemerkte Hofheinz.

In der RAINBOW-Studie wurde mit der zusätzlichen Gabe von Ramucirumab zu Paclitaxel das Gesamtüberleben (OS) um median 2,2 Monate, von 7,4 auf 9,6 Monate, verlängert und das Risiko zu Versterben um 19% reduziert (HR=0,807; p=0,017) (8). Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde ebenfalls signifikant um median 1,5 Monate verlängert und das Progressionsrisiko um 36% (HR=0,635; p<0,0001) verringert. Unter der Kombination kam es zudem zu einem verlängerten Erhalt der Lebensqualität (9).

Die REGARD-Studie zeigte einen OS-Vorteil von Ramucirumab plus Supportivtherapie gegenüber der alleinigen Supportivtherapie (6). Das mediane Gesamtüberleben betrug 5,2 versus 3,8 Monate (HR=0,776; p=0,047). Aufgrund der höheren Effektivität empfiehlt Hofheinz bei geeigneten Patienten allerdings die Kombinationstherapie mit der Möglichkeit der Deeskalation auf Ramucirumab mono bei Auftreten ausgeprägter Nebenwirkungen.

Dr. Ine Schmale

Quelle: Early Bird Pressegespräch „Sequenztherapie - What is hot or not beim Magenkarzinom“ der Lilly Oncology, 3. Juni 2019, Chicago

Literatur:

(1) Cunningham D et al.: Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable  N Engl J Med 2006; 355: 11-20.
(2) Al-Batran SE et al.: Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabin plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet 2019; 393: 1948-1957.
(3) Bang YJ et al.: Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010; 376: 687-697.
(4) Van Cutsem E et al.: Gastric cancer. Lancet 2016; 388: 2654-2664.
(5) Bittoni A et al.: Three drugs vs two drugs first-line chemotherapy regimen in advanced gastric cancer patients: a retrospective analysis. SpringerPlus 2015; 4: 743.
(6) Fuchs CS et al.: Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2014; 383: 31-39.
(7) Fachinformation Cyramza®, Stand Januar 2016.
(8) Wilke H et al.: Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): A double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 1224-1235.
(9) Al-Batran SE et al.: Quality-of-life and performance status results from the phase III RAINBOW study of ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated gastric or gastrophageal junction adenocarcinoma. Ann Oncol 2016; 27: 673-679.
 


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