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Medizin

23. Mai 2019 Endokrin basierte Brustkrebstherapie: Stellenwert der CDK4 & 6 Inhibitoren gefestigt

Auf dem 1. Brustkrebskongress der European Society for Medical Oncology (ESMO Breast Cancer) war die Substanzklasse der CDK4 & 6 Inhibitoren ein viel beachtetes Thema. Das Fazit der Experten: Die Einführung der CDK4 & 6 Inhibitoren hat zu einem Paradigmenwechsel in der Behandlung des Hormonrezeptor-positiven und HER2-negativen (HR+, HER2-) metastasierten Mammakarzinoms (mBC) geführt. Dies spiegelt sich auch in der aktuellen Bewertung der Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) wider, die CDK4 & 6 Inhibitoren wie Abemaciclib in dieser Indikation den höchsten Empfehlungsgrad (++) ausspricht (1), was den hohen Stellenwert dieser Substanzgruppe zur Therapie des lokal fortgeschrittenen und metastasierten Mammakarzinoms erneut untermauert.
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Endokrine Therapie lange Goldstandard

Brustkrebs ist die mit Abstand häufigste Krebserkrankung bei Frauen; etwa jede Achte ist im Laufe ihres Lebens davon betroffen (2). Das Mammakarzinom bildet mit 17,4% nach wie vor auch den größten Anteil tumorbedingter Sterbefälle bei Frauen in Deutschland (2). Bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+), human epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-negativem (HER2-), fortgeschrittenem Mammakarzinom galt die endokrine Therapie lange als Goldstandard (3). Allerdings sprechen nicht alle Patientinnen auf diese initiale Therapie an. Bei bis zu 50% aller Frauen mit metastasiertem HR+ Brustkrebs ist von de novo Resistenzen gegenüber der endokrinen Therapie auszugehen (4,5). Darüber hinaus entwickelt der Großteil der zunächst endokrin sensitiven Patientinnen im Behandlungsverlauf eine Resistenz, sodass eine Umstellung der Therapie erforderlich wird (5).

Hemmung von CDK4 & 6: sinnvolles therapeutisches Target

Resistenzen liegt vielfach eine durch mitogene Signalwege stimulierte Cyclin-D1-Überaktivität mit vermehrter Aktivierung der Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK; cyclin-dependant kinase) zugrunde, die in einer Inaktivierung des Retinoblastomproteins (Rb) und Störung der Zellzyklusregulation mit unkontrollierter Zellproliferation resultiert (6). Die selektive Hemmung von CDK4 & 6 stellt damit vor allem beim HR+ Mammakarzinom ein therapeutisch sinnvolles Target dar. Selektive CDK4 & 6 Inhibitoren hemmen die Zellteilung und Tumorproliferation, wirken synergistisch mit anderen Inhibitoren und können die Entstehung von Resistenzen gegenüber antihormoneller Therapie verzögern.

Abemaciclib: Option in der endokrin basierten Therapie

Seit Herbst 2018 erweitert Abemaciclib (Verzenios®) als dritter CDK4 & 6 In-hibitor die Optionen in der endokrin basierten Brustkrebstherapie. Abemaciclib ist zugelassen für die Behandlung von Frauen mit HR+, HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom. Abemaciclib kann in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant als initiale endokrine Therapie oder nach einer vorangegangenen endokrinen Therapie eingesetzt werden (7). Basis der Zulassung von Abemaciclib in der Erst- und Zweitlinie waren die Ergebnisse der beiden Phase-III-Studien MONARCH 2 und MONARCH 3, in denen dieser CDK4 & 6 Inhibitor zusätzlich zur endokrinen Therapie zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens – verglichen mit endokriner Therapie allein – führte (8-10).

Vorteile auch bei ungünstigen Prognosefaktoren

Bei vielen Patientinnen liegen Erkrankungsmerkmale vor, die die Prognose deutlich verschlechtern können. Mehrere retrospektive Analysen einschließlich aktueller Auswertungen zeigen, dass hierzu unter anderem das Vorliegen von Lebermetastasen zählt (11). Eine weitere aktuelle „Real-world-Analyse“ machte deutlich, dass das Vorliegen von Lebermetastasen die Prognose auch dann verschlechtert, wenn die Patientinnen zusätzlich zu endokriner Therapie mit CDK4 & 6 Inhibitoren behandelt wurden (12). Bei der Behandlung von Patientinnen mit prognostisch ungünstigen Faktoren sollten daher Therapieansätze berücksichtigt werden, die sich in diesen Situationen als wirksam erwiesen haben. Dies konnte beispielsweise für den neuen CDK4 & 6 Inhibitor Abemaciclib gezeigt werden: In einer explorativen Subgruppenanalyse der gepoolten Studien MONARCH 2 und MONARCH 3 mit mehr als 1.000 Patientinnen profitierten alle Subgruppen, einschließlich der Patientinnen mit prognostisch ungünstigen Charakteristika von der Zugabe von Abemaciclib zur endokrinen Therapie. So verbesserte Abemaciclib bei Patientinnen mit Lebermetastasen, negativem Progesteronrezeptorstatus oder aggressivem, high-grade Tumoren signifikant das progressionsfreie Überleben mit Hazard-Ratio-Werten von 0,4-0,5 und erhöhte die Gesamtansprechrate um bis zu 37% gegenüber endokriner Therapie allein (13).

Gutes Nebenwirkungsprofil

Abemaciclib kann aufgrund seines Toxizitätsprofils kontinuierlich gegeben werden (7). Häufigste Nebenwirkung ist Diarrhö (meist Grad 1 und 2), die mit
rezeptfreien Medikamenten gut kontrolliert werden kann (7). Sie tritt meist am Anfang der Behandlung auf und sistiert im weiteren Therapieverlauf (7).

Quelle: Lilly

Literatur:


(1) Guidelines Breast Version 2019.1. Verfügbar unter https://www.ago-on-line.de/fileadmin/downloads/leitlinien/mamma/2019-03./DE/Alle_aktuellen_Empfehlungen_2019.pdf. Letzter Zugriff: Mai 2019.
(2) Robert Koch-Institut (Hrsg.), Zentrum für Krebsregisterdaten: „Krebs in Deutschland für 2013/2014”; https://www.krebsda-ten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/krebs_in_deutschland_inhalt.html; letzter Zugriff: Mai 2019.
(3) Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. (AWMF): S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms. September 2018; AWMF-Registernummer: 032-045OL. Online unter: https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/032-045OL.html. Letzter Zugriff: Mai 2019.
(4) Higgins MJ, Baselga J. Targeted therapies for breast cancerJ Clin Invest 2011; 121: 3797-803.
(5) Ring A, Dowsett M. Mechanisms of tamoxifen resistance. Endocr Relat Cancer 2004, 11: 643-58.
(6) Kim J, Diehl J. Nuclear cyclin D1: an oncogenic driver in human cancer. J Cell Physiol 2009; 220: 292-6.
(7) Fachinformation Verzenios®, Stand November 2018.
(8) Sledge G et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Re-ceiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol 2017; 35: 2875-84.
(9) Goetz M et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol 2017; 35: 3638-46.
(10) Goetz M et al. MONARCH 3: Abemaciclib as initial therapy for patients with HR+, HER2- advanced breast cancer - Results from the preplanned final PFS analysis. Cancer Res 2018;78 (suppl 13): Abstract CT040.
(11) Saverno K et al. Outcome among breast cancer patients with characteristics that confer a less favorable prognosis, SABCS 2018, San Antonio 4-8 Dec., Abstract P2-08-66.
(12) Saverno K et al. Influence of prognostic factors on outcomes among metastatic breast cancer patients with CDK4&6 inhibitors in routine clinical practice, SABCS 2018, San Antonio 4-8 Dec., Abstract P2-08-38.
(13) Di Leo A et al. Prognostic characteristics in hormone receptor-positive advanced breast cancer and characterization of abemaciclib efficacy. NPJ Breast Cancer 2018; 4: 41.


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