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Medizin

17. September 2019 EU-Zulassung für Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms

Die Europäische Kommission hat basierend auf den Daten der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie KEYNOTE-426 die Zulassung für den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA®) in Kombination mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Axitinib (Inlyta®) zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms erteilt. Die Zulassung gilt für alle „International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium“ (IMDC)-Risikogruppen.
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Die Daten der KEYNOTE-426-Studie zeigten bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom unter der Kombinationstherapie aus Pembrolizumab und Axitinib im Vergleich zu Sunitinib einen Rückgang des Sterberisikos um 47% (HR=0,53 (95%-KI: 0,38-0,74); p=0,00005)). Für die Pembrolizumab-Axitinib-Kombination konnte zudem im Vergleich zu Sunitinib eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und der objektiven Ansprechrate (ORR) gezeigt werden.

„Das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom gehört zu den lebensbedrohlichsten Krebserkrankungen, bei der der Großteil der Patienten innerhalb von 5Jahren nach Erstdiagnose verstirbt“, erläuterte Prof. Thomas Powles, leitender Prüfarzt der KEYNOTE-426-Studie und Direktor des Barts Cancer Centre in London. „Es ist ermutigend, dass wir den Patienten in Europa jetzt die Kombination von Pembrolizumab und Axitinib als Erstlinientherapie anbieten können.“

Durch die Zulassung kann die Kombinationstherapie mit Pembrolizumab nun in allen 28 EU-Mitgliedstaaten sowie in Island, Liechtenstein und Norwegen angeboten werden.

„Die europäische Zulassung der Kombination aus Pembrolizumab und Axitinib zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms stellt einen wichtigen Meilenstein in unserem Engagement für Patienten mit dieser aggressiven Erkrankung dar“, so Dr. Scot Ebbinghaus, Vice President, Clinical Research, der Merck Research Laboratories von Merck & Co., Inc., in Kenilworth, USA (in Deutschland MSD). „Die Verfügbarkeit einer zusätzlichen Behandlungsoption in der Erstlinientherapie ist besonders für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom wichtig und unterstreicht unsere Bestrebungen, Pembrolizumab in Bereichen mit ungedecktem Versorgungsbedarf weiterzuentwickeln.“

Die zulassungsrelevanten Daten

Die EU-Zulassung basiert auf den Daten der randomisierten, multizentrischen, offenen, aktiv-kontrollierten Phase-III-Studie KEYNOTE-426, in der Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit Klarzellkomponente untersucht wurde, unabhängig vom PD-L1-Tumor-Expressionsstatus und eingeteilt nach den IMDC-Risikogruppenkategorien. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder mit einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte. Die Randomisierung wurde nach Risikogruppen (günstig versus intermediär versus ungünstig) sowie nach geographischer Region (Nordamerika versus Westeuropa versus „Rest der Welt“) stratifiziert. Die beiden primären Endpunkte waren Gesamtüberleben (OS) und PFS (1). Sekundäre Endpunkte waren ORR und Ansprechdauer (Duration of Response, DOR). In die Studie wurden 861 Patienten aufgenommen, die randomisiert (1:1) einem der folgenden Studienarme zugeteilt wurden:
 
  • Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen in Kombination mit Axitinib 5 mg oral zum Einnehmen, zweimal täglich. Patienten, die Axitinib 5 mg zweimal täglich in zwei aufeinanderfolgenden Behandlungszyklen (d. h. 6 Wochen) vertrugen und keine > Grad 2 Nebenwirkungen auf Axitinib sowie einen gut kontrollierten Blutdruck von ≤ 150/90 mmHg hatten, durften die Dosis von Axitinib auf 7 mg zweimal täglich steigern. Eine Dosissteigerung von Axitinib auf 10 mg zweimal täglich war nach den gleichen Kriterien gestattet. Zum Management der Toxizität konnte die Behandlung mit Axitinib unterbrochen oder auf 3 mg zweimal täglich und anschließend auf 2 mg zweimal täglich reduziert werden.
  • Sunitinib 50 mg oral zum Einnehmen, einmal täglich für 4 Wochen mit anschließender zweiwöchiger Behandlungspause.
  • Die Behandlung mit Pembrolizumab und Axitinib wurde bis zu einem gemäß RECIST v1.1-Kriterien definierten und entweder von einem verblindeten unabhängigen zentralen Review (BICR) oder vom Prüfarzt bestätigten Fortschreiten der Krebserkrankung, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, oder im Fall von Pembrolizumab, bis zu maximal 24 Monaten fortgeführt.

In der KEYNOTE-426 zeigte Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib eine statistisch signifikante Verbesserung des OS durch Senkung des Sterberisikos um 47% im Vergleich zu Sunitinib (HR=0,53 (95%-KI: 0,38-0,74); p=0,00005)). Bei den Patienten, die Pembrolizumab plus Axitinib erhielten (n=432), wurden 59 Ereignisse (14%) beobachtet, gegenüber 97 Ereignissen (23%) bei den mit Sunitinib behandelten Patienten (n=429). Das mediane OS wurde in keinem der beiden Therapieregime erreicht. Für die Kombination aus Pembrolizumab und Axitinib konnte eine Verbesserung des PFS gezeigt werden, mit einem Rückgang des Progressions- oder Sterberisikos von 31% gegenüber Sunitinib (HR = 0,69 (95%-KI: 0,57-0,84); p=0,00012). Bei den mit Pembrolizumab plus Axitinib behandelten Patienten wurden 183 Ereignisse (42%) verzeichnet, verglichen mit 213 Ereignissen (50%) bei den mit Sunitinib behandelten Patienten. Das mediane PFS betrug bei Patienten, die mit der Kombination aus Pembrolizumab und Axitinib behandelt wurden, 15,1 Monate (95%-KI: 12,6-17,7) und bei Patienten, die Sunitinib erhielten, 11,0 Monate (95%-KI: 8,7-12,5). In der Studie betrug die ORR bei den mit Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib behandelten Patienten 59% (95%-KI: 54-64), verglichen mit 36% im Sunitinib-Behandlungsarm (95%-KI: 31-40; p < 0,0001). Bei Patienten, die eine Kombination von Pembrolizumab und Axitinib bzw. Sunitinib erhielten, lag das vollständige Ansprechen bei 6% bzw. 2% und das partielle Ansprechen bei 53% bzw. 34%. Die mediane DOR wurde im Behandlungsarm mit der Kombinationstherapie nicht erreicht (Spanne: 1,4+ bis 18,2+); im Sunitinib-Arm lag sie bei 15,2 Monaten (Spanne: 1,1+ bis 15,4+).

In der Studie KEYNOTE-426 wurde auch die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib bei Patienten mit unvorbehandeltem fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom untersucht. Nach Gabe von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib wurden bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom häufiger als erwartet erhöhte ALT- und AST-Werte (20% bzw. 13%) der Grade 3 und 4 beobachtet als unter Pembrolizumab allein. Bei dieser Patientenpopulation waren die häufigsten Nebenwirkungen Diarrhö (54%), Hypertonie (45%), Müdigkeit/Erschöpfung (38%), Hypothyreose (35%), verminderter Appetit (30%), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (28%), Übelkeit (28%), erhöhte Werte von ALT (27%), erhöhte Werte von AST (26%), Dysphonie (25%), Husten (21%) und Obstipation (21%). Nebenwirkungen mit Schweregrad 3-5 traten bei 76% der Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie und bei 71% der Patienten unter Sunitinib-Monotherapie auf.


Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Erwachsenen angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms im Tumorstadium III mit Lymphknotenbeteiligung nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (Tumor Proportion Score [TPS] ≥ 50 %) ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-plattenepithelialen NSCLC ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden plattenepithelialen NSCLC bei Erwachsenen angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden NSCLC mit PD-L1 exprimierenden Tumoren
(TPS ≥ 1%) nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen angezeigt. Patienten mit EGFR- oder ALK-positiven Tumormutationen sollten vor der Therapie mit Pembrolizumab ebenfalls eine auf diese Mutationen zielgerichtete Therapie erhalten haben.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms (HL) bei Erwachsenen nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) und einer Behandlung mit Brentuximab Vedotin (BV), oder nach Versagen einer Behandlung mit BV, wenn eine auto-SZT nicht in Frage kommt, angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind und deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 10 exprimieren, angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder metastasierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region (HNSCC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 50 %) und einem Fortschreiten der Krebserkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland in Kombination mit Axitinib zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) bei Erwachsenen angezeigt.
Die empfohlene Dosis von Pembrolizumab als Monotherapie beträgt entweder 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen als intravenöse Gabe über 30 Minuten.
Die empfohlene Dosis von Pembrolizumab als Teil einer Kombinationstherapie beträgt 200 mg alle 3 Wochen als intravenöse Gabe über 30 Minuten.
Pembrolizumab muss als intravenöse Infusion über 30 Minuten gegeben werden.
Pembrolizumab darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden.
Bei Anwendung in Kombination sind die Fachinformationen der jeweiligen begleitenden Therapeutika zu berücksichtigen.
Bei Anwendung in Kombination sind die Fachinformationen der jeweiligen begleitenden Therapeutika zu berücksichtigen.
Bei Gabe von KEYTRUDA als Teil einer Kombinationstherapie mit intravenöser Chemotherapie sollte KEYTRUDA zuerst gegeben werden.

Quelle: MSD

Literatur:

Robert Koch-Institut. Krebs in Deutschland für 2013/2014. 11. Ausgabe. Robert Koch-Institut (Hrsg) und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (Hrsg). Berlin, 2017. doi:10.17886/rkipubl-2017-007.


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