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Medizin

14. Juni 2019 DLBCL und B-Zell-ALL: Die Therapie mit CAR-T-Zellen etabliert sich und findet Eingang in weitere B-Zell-Malignome

Im Rahmen eines Satellitensymposiums von Novartis beim EHA-Kongress 2019 unter Vorsitz von Prof. Dr. Marie José Kersten, Amsterdam, Niederlande, wurden die derzeitigen Möglichkeiten der CAR-T-Zelltherapie, etwa mit Tisagenlecleucel, bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem (r/r) diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL), anderen B-Zell-Lymphomen, der akuten lymphatischen B-Zell-Leukämie (B-Zell-ALL) und der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) vorgestellt, auch wenn derzeit erst eine Zulassung für den Einsatz beim DLBCL und der B-Zell-ALL besteht. Es wurde diskutiert, wie sich die CAR-T-Zell-Therapie in die bestehenden Therapiesequenzen bei den genannten Erkrankungen einfügen kann. Komplettiert wurde das Symposium durch Berichte aus laufenden Studien bei weiteren hämatologischen Malignomen sowie Real-World-Erfahrungen.
Hoher Bedarf an neuen Behandlungsoptionen

Kersten fasste in ihrem Vortrag den aktuellen Stand der CAR-T-Zell-Therapie beim DLBCL zusammen. Sie berichtete, dass für etwa 30% der Patienten keine kurative Therapieoption zur Verfügung steht, weil die Patienten auf andere Behandlungsverfahren nicht ansprechen oder für bestimmte Optionen, etwa eine autologe Stammzelltransplantation (autoSCT), nicht geeignet sind. Für diese Patienten mit r/r DLBCL, die laut Kersten nur ein medianes Gesamtüberleben von rund 6 Monaten aufweisen, bestehe ein hoher Bedarf an neuen Behandlungsmöglichkeiten, insbesondere für Patienten mit primär refraktärem DLBCL und frühem Rezidiv.

JULIET-Studie: Primärer Endpunkt erreicht

Derzeit seien 2 CD19-CARs zur Behandlung des r/r DLBCL zugelassen (neben Tisagenlecleucel (Kymriah®) auch Axicabtagen ciloleucel)), eine weitere Therapie (Lisocaptagen maraleucel) steht kurz vor der Zulassung. Bei allen 3 Therapien konnten in randomisierten Studien (JULIET, ZUMA-1, TRANSCEND) hohe Ansprechraten und eine langanhaltende Remission erreicht werden. Wie Kersten berichtete, wurde etwa in der JULIET-Studie mit Tisagenlecleucel eine Gesamtansprechrate (ORR) von 59% (komplettes Ansprechen (CR): 43%; partielles Ansprechen (PR): 16%) und damit der primäre Endpunkt der Studie bei handhabbarem Sicherheitsprofil erreicht.

Langzeit-Nebenwirkungen: Zytopenien und Hypogammaglobulinämien

Ein Studienupdate, das beim ASH-Meeting 2018 nach einem medianen Follow-up von 19 Monaten vorgestellt wurde, bestätigte das langanhaltende Ansprechen der Patienten, mit einer ORR von 54% mit 40% CR und 13% PR. Die mediane Dauer des Ansprechens war noch nicht erreicht. Als mögliche Nebenwirkungen einer Therapie mit CAR-T-Zellen können laut Kersten kurzfristige Toxizitäten wie neurologische Ereignisse oder das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) auftreten sowie Langzeit-Nebenwirkungen wie Zytopenien und Hypogammaglobulinämien. Das sei der Preis, den man für diese wirksame Therapie in einer besonders schwierigen Therapiesituation zahlen müsse, sagte Kersten.

CAR-T-Zelltherapie: Potential zum Therapiestandard bei refraktärem DLBCL

Zusammenfassend besitzt die CAR-T-Zelltherapie nach Kerstens Ansicht das Potenzial zum Therapiestandard bei Patienten mit refraktärem DLBCL. Die Daten aus randomisierten Studien würden dabei zunehmend durch Real-world-Daten ergänzt. Aktuelle Daten aus dem klinischen Alltag zu Tisagenlecleucel würden beim EHA-Kongress 2019 präsentiert, so Kersten. Ungelöst sei derzeit noch die Frage, ob die Effektivität von CAR-T-Zellen durch eine Kombinationstherapie verbessert werden könne. Zudem müssten die Patienten zukünftig noch besser selektioniert und das Management der Toxizitäten verbessert werden - vor allem im Hinblick auf die Langzeittoxizitäten.

Klinische Studien zur CAR-T-Zelltherapie beim MCL

Prof. Dr. Paolo Corradini, Mailand, Italien, widmete sich in seinem Vortrag den therapeutischen Herausforderungen bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) sowie möglichen zukünftigen Behandlungsstrategien unter Einbeziehung von CAR-T-Zellen. Einen besonderen dringenden Bedarf an neuen Therapieoptionen sieht Corradini bei Patienten mit r/r primärem mediastinalen großzelligen B-Zell-Lymphom (PMBCL) und Patienten mit r/r Burkitt-Lymphom. Die Prognose dieser Patienten sei extrem schlecht. Ähnliches gelte für Patienten mit r/r Mantelzelllymphom (MCL), die nach einer Behandlung mit Ibrutinib einen Rückfall erlitten haben. Patienten mit MCL, die eine TP53-Mutation und/oder blastoide MCL-Varianten aufweisen, benötigen laut Corradini ebenfalls alternative Frontline-Behandlungen.
Derzeit laufen erste klinische Studien, die die CAR-T-Zelltherapie etwa beim MCL untersuchen. Zudem seien derzeit auch Kombinationen von CAR-T-Zell-Therapien mit Checkpoint-Inhibitoren in der klinischen Testung, etwa die Kombination von Tisagenlecleucel und Pembrolizumab in der laufenden Studie Phase-I-Studie PORTIA bei Patienten mit DLBCL.
Corradinis Fazit: „CAR-T-Zellen stellen eine Behandlungsoption beim DLBCL und bei NHL dar.“ Unklar sei allerdings noch, wie man die Patienten bis zur CAR-T-Zelltherapie „bridgen“ könne und – besonders bedeutsam bei Indikationen mit hohem medizinischen Bedarf – wie schnell mit den CARs bei den genannten Indikationen ein Ansprechen erreicht werden könne.

Behandlungsoptionen mit CAR-T-Zellen bei ALL

Prof. Dr. David Marks, Bristol, UK, stellte in seinem Vortrag Behandlungsoptionen mit CAR-T-Zellen bei der ALL und vor und berichtete auf laufenden Forschungsaktivitäten. Wie Marks berichtete, stammt die Evidenz vom Einsatz der CAR-T-Zellen mit Tisagenlecleucel bei Kindern und jungen Erwachsenen mit CD19-positiver, r/r B-Zell-ALL aus der ELIANA-Studie. Die erste weltweite Studie zur CAR-T-Zell-Therapie hatte mit einer ORR von 82% nach 3 Monaten ihren primären Endpunkt erreicht. Auch im Langzeit-Follow-up über 24 Monate bestätigte sich die Wirksamkeit der Einmalinfusion von Tisagenlecleucel ohne weitere Therapiemaßnahmen. Wie Marks berichtete, lebten nach 24 Monaten noch 62% der Patienten, die angesprochen hatten, ohne Progress. Das 24-Monats-Gesamtüberleben (OS) bei allen infundierten Patienten betrug 66% und das mediane OS war ebenso wie die mediane Dauer des Ansprechens noch nicht erreicht.
Marks betonte, dass Patienten, die in Woche 28 nach der Infusion MRD-Negativität im Knochenmark erreicht hatten, ein signifikant besseres Überleben aufwiesen als Patienten, die noch eine minimale Resterkrankung (MRD) aufwiesen. Zudem hielt das Ansprechen bei MRD-Negativität länger an.

Die Mehrheit der unerwünschten Effekte trat laut Marks in den ersten 8 Wochen nach der Tisagenlecleucel-Infusion auf und bildete sich danach meist zurück. Rückfälle traten in der Regel frühzeitig auf, meist binnen eines Jahres nach der Infusion. Die meisten Patienten, die ein Rezidiv erlitten, waren CD19-negativ. Alle CD19-negativen Rückfälle ereigneten sich im Zusammenhang mit einer persistierenden B-Zell Aplasie.
Die positiven Daten der ELIANA Studie werden laut Marks von Real-World-Beobachtungen bestätigt; im klinischen Alltag sei es zudem heute möglich, die Zeit von der Apherese bis zur Bereitstellung des Produkts auf weniger als 3 Wochen zu verkürzen. Zudem konnte durch die zunehmende Erfahrung mit CARs die Rate an schwerem Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) und neurologischen Toxizitäten reduziert werden.
Zum Schluss wagte Marks einen Blick in die Zukunft. Als zukünftige Einsatzmöglichkeiten der CAR-T-Zelltherapie nannte er frühere Therapielinien (nach dem ersten Rückfall, falls frühzeitig erfolgt), neue Patientensubgruppen sowie erwachsene Patienten mit ALL bis zu einem Alter von 75 Jahren. Zudem seien Kombinationen aus verschiedenen CAR-T-Zellen (anti-CD22 + anti-CD19) interessant.

CAR-T-Zellen zukünftig Routine bei B-Zell-Malignomen

Dr. David Porter, Pennsylvania, PA, USA, beschloss das Satellitensymposium mit einem Vortrag zu den Einsatzmöglichkeiten der CAR-T-Zell-Therapie bei der CLL. Insbesondere Patienten mit mehrfachen Rückfällen, refraktärer Erkrankung oder einer Hochrisiko-CLL hätten einen hohen Bedarf an neuen Therapieoptionen. Dass CAR-T-Zellen eine solche Option darstellen, zeigen laut Porter die Daten einer Pilotstudie der University of Pennsylvania, bei der bei Patienten mit mehrfach vorbehandelter CD19+ CLL ohne kurative Therapieoptionen durch den Einsatz von Tisagenlecleucel eine ORR von 56% erzielt werden konnte mit 28% CR. Bei Patienten mit CLL, die auf die Behandlung angesprochen hatten, sei ein Rückfall unwahrscheinlich, sagte Porter. Aktuelle Untersuchungen hätten zudem ergeben, dass eine vorgeschaltete mind. 6-monatige Behandlung mit Ibrutinib das Ansprechen auf die CAR-T-Zellen noch einmal deutlich verbessern könne. Vorläufige Daten einer Untersuchung mit 19 CLL-Patienten hätten nach 3 Monaten eine ORR von 71%, insbesondere aber nach 12 Monaten eine Rate kompletter Remissionen im Knochenmark von 91% ergeben bei einer MRD-Negativität von 64%. Porters Fazit: CAR-T-Zellen werden in wenigen Jahren eine Routinebehandlung bei B-Zell-Malignomen einschließlich der CLL darstellen.

cs

Quelle: Satellitensymposium von Novartis „Current State and future directions for CAR-T cell therapy in hematologic malignancies“ im Rahmen des 24. Kongress der European Hematology Association , 13. Juni 2019 in Amsterdam


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