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Medizin

21. Februar 2019 CML: Studienergebnisse von TKI der Zweiten Generation

Tyrosinkinase-Inhibitoren der Zweiten Generation wie Nilotinib sind bei Patienten mit Chronischer Myeloischer Leukämie in chronischer Phase (CML-CP) besser wirksam als Imatinib, und Patienten erreichen schneller und häufiger ein tiefes molekulares Ansprechen (1). Allerdings war bislang unklar, ob sich die Immunantwort durch die kombinierte Gabe mit pegyliertem Interferon alpha (PEG-IFN) noch weiter verbessern lässt. Derzeit ist Nilotinib zugelassen für die Behandlung von erwachsenen Patienten, Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom positiver chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase sowie von Kindern und Jugendlichen mit Philadelphia-Chromosom positiver CML in der chronischen Phase mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung einschließlich Imatinib (2). Die auf dem 60. Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH) in San Diego vorgestellten Interimsanalyse-Ergebnisse der TIGER- und PInNACLe-Studien zeigten hohe Ansprechraten bei CML-CP-Patienten, die mit Nilotinib allein oder in Kombination mit pegyliertem Interferon alpha behandelt wurden.

In der deutschen Phase-III-Studie TIGERA, die auch als CML V-Studie bekannt ist, wird bei insgesamt 717 CML-CP-Patienten eine Nilotinib-Monotherapie (600 mg/Tag) mit einer Kombinationstherapie aus Nilotinib (600 mg/Tag) und pegyliertem Interferon alpha 2b (PEG-IFN, 30–50 μg/Woche) verglichen. Nach einer mindestens 24-monatigen Induktionstherapie erfolgt bei Erreichen einer guten molekularen Remission (MMR) eine 12-monatige Erhaltungstherapie, wobei Patienten im Monotherapie-Arm weiterhin Nilotinib erhalten, während Patienten im Kombinationstherapie-Arm mit PEG-IFN behandelt werden. In beiden Therapiearmen ist ein Absetzversuch vorgesehen, wenn mindestens 12 Monate lang eine MR4 (molekulare Remission mit BCR-ABLIS-WertD ≤ 0,01%) erreicht wurde. Ko-primäre Endpunkte der Studie sind die MMR-Rate nach 18 Monaten sowie die Raten für eine anhaltende MMR 12 und 24 Monate nach Absetzen der Therapie (3).

Ergebnisse der Interimsanalyse

Die Ergebnisse der Interimsanalyse wurden von Prof. Dr. Andreas Hochhaus, Jena, auf dem ASH-Jahreskongress vorgestellt: Auch wenn beide Studienarme gemäß dem prädefinierten Studienprotokoll derzeit noch verblindet sind, lässt sich feststellen, dass die Ansprechraten in beiden Gruppen sehr hoch liegen: 18 Monate nach Randomisierung erzielten 91% (Gruppe B) bzw. 86% (Gruppe A) der Patienten eine MMR (BCR-ABLIS ≤ 0,1%); eine tiefe molekulare Remission mit MR4 (BCR-ABLIS ≤ 0,01 %) erreichten 57% (Gruppe B) bzw. 48% (Gruppe A) und eine MR4,5 (BCR-ABLIS ≤ 0,0032 %) ließ sich bei 46 % (Gruppe A) bzw. 33 % (Gruppe B) der Patienten feststellen (3). Neben den sehr hohen Ansprechraten bei den Patienten, die die Kombinationstherapien erhielten, zeigten auch Patienten im Nilotinib-Monotherapie-Arm ein hohes Ansprechen (3).

Da ein frühes und schnelles Ansprechen prognostisch relevant ist, stellte Hochhaus auch ein Modell vor, mit dem sich anhand des Slopes die Wahrscheinlichkeit für das Erreichen einer MMR nach 18 Monaten berechnen lässt. Der Slope stellt dabei den Quotienten aus BCR-ABLIS nach 3 Monaten und BCR-ABLIS zum Diagnosezeitpunkt dar. Diesem Modell zufolge lag bei einem Slope von 0,5% die Wahrscheinlichkeit für das Erreichen einer MMR nach 18 Monaten bei 86%; bei Patienten mit einem Slope von 3% hingegen nur bei 24% (3).


Chance auf Absetzen der Therapie

Ein anhaltend tiefes Ansprechen ist die Grundvoraussetzung für einen Absetzversuch. Von den 717 in die TIGER-Studie eingeschlossenen Patienten befinden sich derzeit 305 Patienten in der Induktionsphase, 261 in der Erhaltungsphase und 151 erzielten für mindestens 12 Monate eine MR4, sodass sie ihre Therapie absetzen konnten (3). Zum Vergleich: Den 6-Jahres-Daten der für Nilotinib zulassungsrelevanten ENESTnd-Studie zufolge lag die MR4-Rate für Nilotinib (600 mg/Tag) bei 67% versus 43% für Imatinib (400 mg/Tag) und die MR4,5-Rate bei 56% vs. 33%. Dadurch erfüllten unter Nilotinib fast doppelt so viele Patienten die Voraussetzung für das Absetzen der Therapie wie im selben Zeitraum unter Imatinib (37% vs. 21%) (5). Die Ergebnisse der TIGER-Studie haben somit bestätigt, dass die gute Wirksamkeit einer Erstlinientherapie mit Nilotinib als Monotherapie oder in Kombination mit PEG-IFN ausschlaggebend dafür ist, bei wie vielen Patienten ein Absetzversuch in Erwägung gezogen werden kann.

PInNACLe-Studie bestätigt Ergebnisse der TIGER-Studie

Die von Dr. David T. Yeung, Adelaide, Australien, präsentierten Interimsdaten der australischen Phase-II-Studie PInNACLe bestätigen die positiven Ergebnisse der deutschen TIGER-Studie. In der PInNACLe-Studie erhielten die Patienten (n=60) zunächst für 3 Monate Nilotinib (600 mg/Tag), anschließend wurde die Nilotinib-Gabe bis zum Ende der Studie nach 24 Monaten mit der Gabe von PEG-IFN kombiniert (zu Beginn 30 μg/Woche, dann Dosiserhöhung auf 50 μg/Woche im Verlauf des folgenden Monats, abhängig von der Verträglichkeit). Ko-primäre Endpunkte der Studie sind die MMR-Rate nach 12 Monaten sowie die MR4,5-Rate nach 24 Monaten (4).

Die vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass auch in dieser Studie sehr hohe Ansprechraten erzielt werden konnten: Nach 12 Monaten hatten 76,7% der Patienten eine MMR erreicht und 43,4% eine MR4,5. Die Ansprechraten liegen damit höher als in anderen Firstline-Studien mit Nilotinib (6,7). Die Ergebnisse zur MR4,5 nach 24 Monaten sind zwar noch präliminär, unter den bislang 40 ausgewerteten Patienten hatten jedoch 50% dieses Ziel errreicht. Die mediane Zeit bis zum Erreichen einer MMR lag bei 5,8 Monaten, während die Zeit bis zum Erreichen einer MR4,5 bei 18 Monaten lag (4). Diese Ergebnisse bestätigen die Daten der deutschen TIGER-Studie und deuten darauf hin, dass durch die Gabe von PEG-IFN die bereits guten Ansprechraten für eine Nilotinib-Therapie möglicherweise noch weiter erhöht werden können.

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) Hochhaus A, et al.: Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia 2016; 30: 1044-1054.
(2) Fachinformation Tasigna® 150 mg Hartkapseln.
(3) Hochhaus A, et al.: Nilotinib vs nilotinib plus pegylated interferon-alpha2b induction and nilotinib or pegylated interferon-alpha2b maintenance therapy for newly diagnosed BCR-ABL+ chronic myeloid leukemia patients in chronic phase: interim analysis of the tiger (CML V)-study. 60. Tagung der American Society of Hematology (ASH), 1.-4. Dezember 2018, San Diego (USA), Abstract #460.
(4) Yeung DT, et al.: Combination of nilotinib and pegylated interferon alfa-2b results in high molecular response rates in chronic phase CML: interim results of the ALLG CML 11 pinnacle study. 60. Tagung der American Society of Hematology (ASH), 1.-4. Dezember 2018, San Diego (USA), Abstract #459.
(5) Hochhaus A, et al.: Impact of treatment with frontline nilotinib vs imatinib on sustained deep molecular response in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP). 59. Tagung der American Society of Hematology (ASH), Dezember 2017, Atlanta (USA), Abstract #2781.
(6) Hochhaus A, et al.: Frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from the European ENEST1st study, Leukemia 2016; 30: 57–64.
(7) Hughes TP, et al.: Efficacy and safety of nilotinib vs imatinib in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase: 6-year follow-up of ENESTnd. EHA Annual Meeting 2015, Vienna, Austria, June 11-14 2015; Abstract P228.


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