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Medizin

11. Juli 2019 Aktuelle Aspekte zu PARP-Inhibitoren und zielgerichteten Therapien beim Ovarialkarzinom

Derzeit gibt es beim Ovarialkarzinom keinen Biomarker zur verlässlichen Selektion von Patientinnen, die von einer Therapie mit einem PARP-Inhibitor profitieren bzw. nicht profitieren. Ein wichtiger Biomarker ist die homologe Rekombinationsdefizienz (HRD), die nicht nur bei Patientinnen mit BRCA-Mutation vorliegen kann. Diese aktuellen Aspekte zur PARP-Inhibitor-Therapie bildeten ein Thema der Sitzung zu zielgerichteten Therapien beim Ovarialkarzinom im Rahmen des State of the Art Symposiums der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) in München. Ein weiterer Themenblock war das Nebenwirkungsmanagement bei zielgerichteten Therapien.
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„Eine genetische Instabilität, die mit Tumorheterogenität und erworbener Therapieresistenz assoziiert ist, ist beim Ovarialkarzinom häufig“, konstatierte Prof. Dr. Pauline Wimberger, Dresden. So ist die homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) eine Dysregulation im HR-DNA-Reparatur-Pathway aufgrund von genetischen Mutationen oder Alterationen, die zu genomischer Instabilität und zur Unfähigkeit zu einer effizienten Reparatur von geschädigter DNA führen. HRD-positive Zellen sind damit anfälliger gegenüber den Auswirkungen DNA-schädigender Substanzen wie Platin und sprechen gut auf PARP-Inhibitoren an.

Studien zur Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren in der Erstlinie

Heute ist bekannt, dass BRCA-Mutationen eine, aber nicht die einzige, Möglichkeit der HRD darstellen. Dennoch wurde die Phase-III-Studie SOLO1 zur Erhaltungstherapie in der Erstlinie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib nur bei Patientinnen mit BRCA-Mutation, die auf die Platin-basierte Chemotherapie partiell oder komplett angesprochen hatten, durchgeführt. In dieser Patientinnengruppe wurde das Risiko für einen Krankheitsprogress oder zu versterben durch den zusätzlichen Einsatz des PARP-Inhibitors um 70% reduziert (HR=0,30; 95%-KI: 0,23-0,41; p<0,001) (1). Die derzeit noch laufende Phase-III-Studie PRIMA untersucht die Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Niraparib ebenfalls in der Erstlinie, aber unabhängig vom BRCA-Status der Patientinnen. Die randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie PAOLA 1 vergleicht nach Operation und Firstline-Chemotherapie mit Bevacizumab die Kombination Bevacizumab + Olaparib mit alleinigem Bevacizumab beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom.

Aktueller Zulassungsstatus von PARP-Inhibitoren und laufende Studien

Zugelassen wurden die 3 in Deutschland verfügbaren PARP-Inhibitoren als Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit rezidiviertem, platinsensiblem high-grade Ovarialkarzinom. Rucaparib hat zusätzlich eine Zulassung zur Monotherapie bei ≥ 2-mal mit Platin vorbehandelten Patientinnen mit platinsensiblem Rezidiv, wenn Platin nicht toleriert wird, allerdings nur bei Patientinnen mit BRCA-Mutation. Als Erhaltungstherapie nach der Erstlinienchemotherapie bei Patientinnen mit FIGO-Stadium III/IV wird nach einer positiven EMA-CHMP-Opinion Olaparib als erster PARP-Inhibitor die Zulassung erhalten, allerdings derzeit nur bei BRCA1/2-Mutationsträgerinnen.

Im Rezidiv zeigten die Studien – die Study 19, die SOLO2-, ARIEL3 sowie die NOVA-Studie (2-5) – zur Erhaltungstherapie nach Ansprechen auf die Platin-haltige Chemotherapie alle besonders überzeugende Hazard Ratios (HR) bei den Patientinnen mit einer somatischen BRCA-Mutation oder BRCA-Keimbahnmutation: Hier reduzierte die Erhaltungstherapie mit Niraparib das Risiko für eine Erkrankungsprogression oder Tod um 73% (5), Olaparib um 70% (3) und Rucaparib um 77% (4). In der Studie 19 wurde allerdings auch bei den Patientinnen ohne BRCA-Mutation eine HR von 0,54 beobachtet (6) und auch Niraparib verlängerte das progressionsfreie Überleben (PFS) in allen Subgruppen signifikant, also unabhängig vom BRCA-Status der Frauen (5). Auch in der ARIEL-3-Studie zeigte sich bei den Patientinnen ohne BRCA-Mutation, die aber HRD-positiv und LOH (loss of heterozygosity)-high waren, eine Risikoreduktion um 56% (4).

Derzeit untersucht die randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, multizentrische Phase-IIIb-Studie AGO-OVAR 2.31 (OReO) mit Olaparib bei Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom, die mit einem PARPi vorbehandelt wurden und auf eine wiederholte Platin-haltige Chemotherapie ansprechen, die erneute Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor. Eingeschlossen werden sowohl Patientinnen mit somatischer BRCA-Mutation/BRCA-Keimbahnmutation als auch Frauen ohne BRCA-Mutation. Primärer Endpunkt ist das PFS. In Studien werden außerdem verschiedene Kombinationstherapien untersucht wie PARP-Inhibitor plus Bevacizumab, PARP-Inhibitor plus Immuncheckpoint-Inhibitor sowie Triplett-Therapien mit PARP-Inhibitor plus Bevacizumab plus Immuncheckpoint-Inhibitoren, berichtete Wimberger.

Daten zur PARP-Inhibitor-Monotherapie

Die einarmige Phase-II-Studie QUADRA mit 463 Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom, die bereits mit 3 oder mehr Chemotherapielinien behandelt wurden, untersuchte eine Monotherapie mit Niraparib ohne Einschränkungen hinsichtlich des Biomarkerstatus der Frauen. Es wurde eine klinisch relevante Aktivität über verschiedene klinische (platinsensibel und -refraktär) und Biomarker-Subgruppen hinweg beobachtet. Die Gruppe der HRD-positiven Patientinnen der QUADRA-Studie beinhaltete auch Patientinnen ohne BRCA-Mutation, berichtete Wimberger (7). Im Part 1 der ARIEL2-Studie, die eine Monotherapie mit Rucaparib bei Patientinnen mit platinsensiblem Ovarialkarzinomrezidiv untersuchte, zeigte sich, dass eine Tumor-LOH bei Patientinnen ohne BRCA-Mutation als Prädiktor für das Ansprechen auf Rucaparib dienen kann: BRCA-Wildtyp-Patientinnen mit LOH-high hatten ein längeres PFS als Patienten mit LOH-low (8).

Nebenwirkungsmanagement bei zielgerichteten Therapien

Mit dem Nebenwirkungsmanagement bei zielgerichteten Therapien wie Angiogenesehemmern, PARP-Inhibitoren und Anti-PD-L(1)-Antikörpern als Monotherapie und in Kombination beschäftigte sich Prof. Dr. Barbara Schmalfeldt, Hamburg. Als Klasseneffekt steht bei allen antiangiogenen Substanzen der Bluthochdruck mit einer Inzidenz von bis zu 30% im Vordergrund, so Schmalfeldt. Im Mittel tritt er etwa ca. 6 Wochen nach Therapiebeginn auf, so dass unter der Therapie wöchentliche RR-Kontrollen und eine konsequente Therapie z.B. mit einem ACE-Hemmer oder AT-II-Antagonisten erfolgen sollten. Der Zielblutdruck liegt hierbei bei unter 130/90. Für das klinische Management der Proteinurie empfahl Schmalfeldt ein Therapiemonitoring mittels Ustix.

Bei der Therapie mit PARP-Inhibitoren gibt es zum einen hämatologische unerwünschte Ereignisse zu beachten: Vor allem bei Niraparib treten im ersten Therapiemonat nach etwa 3 Wochen häufig Thrombozytopenien auf, die aber durch Therapiepausen und/oder Dosisreduktionen gut handhabbar sind, erklärte Schmalfeldt. Bei Rucaparib kommt es in Monat 1, im Median an Tag 15, häufig zu einem Transaminasenanstieg. Ebenfalls häufig sind bei allen 3 PARP-Inhibitoren Anämien, die v.a. in Monat 2-3 auftreten, sowie Nausea und Fatigue. Das Nebenwirkungsmanagement bei PARP-Inhibitoren sollte deshalb anfangs wöchentliche Kontrollen von Blutbild und Transaminasen beinhalten, die ab Woche 6 monatlich erfolgen können, so Schmalfeldt.

Intensives Monitoring bei Immuntherapien

Die Nebenwirkungen der PD-(L)1-Inhibitoren sind vielfältig und betreffen die Atemwege (Pneumonitis), die Leber (Hepatitis), den Magen-Darm-Trakt (Kolitis) und die Nieren (Nephritis). Außerdem kommt es häufig zu Hautausschlägen und Juckreiz und Veränderungen im endokrinen System, was sich in Müdigkeit, Kopfschmerzen, psychischen Veränderungen sowie Hypo-/Hyperthyreosen äußert. Der Zeitpunkt des Auftretens der Nebenwirkungen ist dabei sehr unterschiedlich, auch nach der letzten Dosis der Therapie können noch Nebenwirkungen auftreten. „Eine Immuntherapie erfordert ein intensives Monitoring“, erklärte Schmalfeldt. Die Patientinnen sollten aktiv nach bestimmten Symptomen wie Müdigkeit befragt werden. Regelmäßig überwacht werden müssen Leberwerte (GOT, GPT, Bilirubin), die Nierenwerte (Kreatinin), die Schilddrüsenwerte (TSH, T3/T4) und Glucose. Vor allem bei Hypophysitis/Endokrinopathie sollte ein MRT durchgeführt sowie Elektrolyte, Glucose und Hormone (Cortisol, ACTH, TSH, T3, T4, ADH) überwacht werden. Bei Pneumonitis sollte eine Bildgebung des Thorax erfolgen (Röntgen, CT Thorax), bei Kolitis eine Stuhlkultur angelegt und auf Clostridium difficile Toxin sowie Calprotectin untersucht werden. „Die Mehrzahl der Nebenwirkungen sind aber mild ausgeprägt und durch Therapieunterbrechungen, immunsuppressive Therapien und Hormonsubstitution zu behandeln“, betonte Schmalfeldt.  

Verschiedene Studien untersuch(t)en Kombinationen aus zielgerichteten Therapien wie Bevacizumab plus PARP-Inhibitor (PAOLA), PD-L1-Inhibitor + Bevacizumab (Imagyn, Atalante, AGO Ovar 2.30), PARP- + PD-L1-Inhibitor (Topacio, Anita) und Bevacizumab + PD-L1- + PARP-Inhibitor (DUO-O, FIRST, ATHENA). In der TOPACIO-Studie mit 200 mg Niraparib + 200 mg Pembrolizumab bei Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom oder rezidiviertem Ovarialkarzinom waren Thrombozytopenien ≥ Grad 3 mit 9% selten (9).

Adhärenz durch Aufklärung, jederzeit verfügbare SOPs und gute Schulungen

„Die Nebenwirkungen zielgerichteter Substanzen unterscheiden sich von denen einer klassischen Chemotherapie. Sie unterscheiden sich aber auch nach Substanzklasse und auch nach Substanz, wie bei den PARP-Inhibitoren deutlich wird, resümierte Schmalfeldt abschließend. Um eine gute Therapietreue zu gewährleisten und zu verhindern, dass wirksame Therapien unterdosiert oder vorzeitig abgesetzt werden, seien 3 Punkte essentiell: die Aufklärung der Patientin, bekannte und jederzeit verfügbare SOPs für das Management sowie gut geschulte Ärzte.

Dr. rer. nat. Petra Ortner

Quelle: Sitzung „Zielgerichtete Therapien beim Ovarialkarzinom“ im Rahmen des State of the Art-Kongresses Gynäkologische Onkologie, AGO-Symposium vom 9-11. Mai 2019 in München.

Literatur:

(1)    Moore KN et al. N Engl J Med 2018; 379: 2495-2505.
(2)    Ledermann J et al. N Engl J Med 2012; 366: 1382-92.
(3)    Pujade-Lauraine E et al. Lancet Oncol 2017; 18: 1274-84.
(4)    Coleman RL et al. Lancet Oncol 2017; 390: 1949-1961.
(5)    Mirza MR et al N Engl J Med 2016; 375: 2154-64.
(6)    Ledermann J et al Lancet Oncol 2014; 15: 852-61.
(7)    Moore KN et al. Lancet Oncol 2019; 20: 636-648.
(8)    Swisher EM et al. Lancet Oncol 2017; 18: 75-87.
(9)    Konstantinopoulos PA et al. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 106).


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