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Medizin

05. März 2020 ALK+ NSCLC: Zielgerichtete Therapie dank molekularer Testung

„Bevor das Lungenkrebs-Screening in Deutschland Realität wird, werden die meisten Patienten im fortgeschrittenen/metastasierten Stadium diagnostiziert und brauchen eine Systemtherapie“, sagte Prof. Dr. Martin Reck, Großhansdorf. Die Behandlung werde immer individueller, da unterschiedliche Treibermutationen mit zielgerichteten Therapien adressiert werden können. „Dadurch können wir die Prognose unserer Patienten relevant verändern“, so Reck.
Bei der initialen Diagnostik eines Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) bestimmt die Pathologie weiterhin nicht nur die Auswahl der Zytostatika (z.B. Pemetrexed beim nicht-plattenepithelialen NSCLC) und ist wichtig für den Einsatz antiangiogener Substanzen (so ist z.B. Bevacizumab beim Plattenepithelkarzinom nicht zugelassen), sondern ist auch der Trigger für die molekulare Testung. „Alle Patienten mit einem nicht-plattenepithelialen NSCLC sollten eine molekulare Testung bekommen, um eine mögliche onkogene Treibermutation zu detektieren“, so Reck. Falls keine Treibermutation vorliegt, soll die PD-L1-Expression bestimmt werden, um ggf. eine Immuntherapie zu initiieren.

NSCLC-Patienten mit EGFR-Mutation oder ALK-Translokation haben bei einer zielgerichteten Therapie mit spezifischen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) im Vergleich zu einer ungezielten Chemotherapie Überlebensvorteile. „Es kommt nicht nur auf die Erstlinie, sondern auch auf die Sequenz an. Wir können durch eine intelligente Kombination verschiedener zielgerichteter Therapien die Stabilisierung der Erkrankung und die Überlebenszeit des Patienten verlängern“, meint Reck.

Der Resistenzmechanismus nach Behandlung mit einem ALK-TKI ist relativ komplex. Man unterscheidet ALK-dominante und nicht-ALK-dominante Mechanismen. Unter den ALK-dominanten gibt es eine ganze Reihe charakteristischer Resistenzmutationen. „Brigatinib, der gegen ALK, ROS1 und IGF-1R gerichtet ist und auch gegen eine Reihe von mutierten ALK-Formen (EML4-ALK) aktiv ist, hat bei den allermeisten Resistenzmutationen zumindest im zellulären Experiment eine extrem hohe Wirksamkeit“, betonte Reck. In der ALTA-Studie wurde die klinische Wirksamkeit von Brigatinib untersucht. Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK+ NSCLC, die mit Crizotinib vorbehandelt waren, erreichten mit einer Brigatinib-Therapie (180 mg/Tag nach einer 7-tägigen Einstiegsphase mit 90 mg/Tag) ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) (Beurteilung durch unabhängiges Gutachterkomitee (IRC)) von 16,7 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben (OS) (Prüfarzt-Beurteilung) von 34,1 Monaten (1). Weil für ALK+ NSCLC-Patienten zielgerichtete Therapien mit großer klinischer Relevanz existieren, sollte allen Patienten mit nicht-plattenepithelialen NSCLC eine molekulare Testung angeboten werden, wiederholte Reck.

Testverfahren

Dr. Markus Tiemann, Hamburg, stellte verschiedene molekularpathologische Testverfahren vor, um Treibermutationen oder Resistenzmutationen zu detektieren. „Das am häufigsten verwendete Testverfahren sind die Einzelgentestungen, PCR-basiert oder mittels Sanger-Sequenzierung“, so Tiemann. Bei den Next Generation Sequencing (NGS)-Panels gibt es welche, die nur auf genomischer Ebene nach Punktmutationen oder kleinen Deletionen suchen, und solche, die Translokationen und Amplifikationen erkennen. Solche sind für die Detektion von ALK-Translokationen nötig, da mit der FISH die Fusionspartner nicht dargestellt werden können, so Tiemann. Als Ausgangsmaterial für molekulare Analysen eignen sich zum einen Biopsien/Resektate in Paraffinblöcken, aus denen sich gut DNA extrahieren lässt, und es zudem möglich ist, histologisch zu plausibilisieren, ob die Allelfrequenz der Zahl der Tumorzellen entspricht. Bei zytologischen Präparaten sei dies schwieriger, so Tiemann. Man erhalte zwar aus diesem nativen Material mehr qualifizierte DNA, aber man könne schlechter sehen, was die Interaktion mit den Immunzellen mache. Wenn Gewebe nicht ausreichend vorhanden ist und eine Re-Biopsie nicht möglich ist, könne mittels Liquid Biopsy zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) aus peripherem Blut/Liquor/Pleuraerguss analysiert werden. „Die Liquid Biopsy wird insbesondere bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium von Relevanz sein, weil man dort die systemische Natur der Erkrankung gespiegelt bekommt, d.h. bei diskordantem Wachstum mit verschiedenen Metastasten, die sich unterschiedlich verhalten, bekommt man ein Gesamtbild“, meint Tiemann. Die molekulare Diagnostik an Blutproben ist möglich, da auch Tumorzellen und fast alle Metastasen DNA in die Blutbahn abgeben. Nach Extraktion der frei zirkulierenden DNA (cfDNA) aus dem Blutplasma kann die ctDNA mit Amplikon-basiertem NGS oder noch sensitiveren Hyprid-Capture (HG)-Verfahren wie HC-NGS oder Digital Droplet PCR (ddPCR) analysiert werden. Die ddPCR hat den Vorteil, dass sie mit 100-200€ pro Patient im Vergleich zu ca. 2.000€ bei HC-NGS relativ günstig ist und sehr viel schneller geht (3 vs. 10 Werktage), allerdings findet man nur die Mutationen, die man vermutet und gezielt testet. „Dieses Verfahren eignet sich z.B. zum Nachweis einer T790M-Mutation oder wenn man eine Mutation schon kennt und den Patienten monitoren will“, meint Tiemann. Mit HC-NGS kann man 40-340 Gene untersuchen, alle Treibermutationen inkl. der Tumormutationslast (TMB). Ein großer Vorteil der Liquid Biopsy mittels NGS bei der Analyse von z.B. EGFR-assoziierten Resistenzmutationen sei, dass man nicht nur eine Resistenzmutation, sondern die Kombination mehrerer Mutationen feststellen kann, d.h. man sieht eine Subklonbildung. Von 2.028 mit HC-NGS getesteten NSCLC-Patienten wiesen 97% einen ALK-Wildtyp auf. Von den 3% mit mutiertem ALK, hatten 76% eine ALK-EML4-Translokation und 24% andere Fusionspartner wie z.B. HIP1 oder KIF5B. „Die hätten wir früher mit der FISH-Methode gar nicht gesehen.“ Doch auch diese Patienten können von einer ALK-TKI-Therapie profitieren.  

Bei der Liquid Biopsy gibt es aber auch einige Fallstricke, z.B. die DNA-Extraktion. Da die cfDNA im Blutplasma sehr kurzfragmentiert ist (ca. 170 Basenpaare), müssen spezielle Extraktionsverfahren angewendet werden. Die Affinitätsmatrix der Extraktionssäulchen ist so konstruiert, dass längere DNA-Fragmente nicht binden. Weitere Probleme sind die hohe Variabilität und geringe extrahierte DNA-Menge. Bei Gesunden findet sich 0-100 ng cfDNA/ml Blut, bei Tumorpatient 0-1.000 ng oder mehr cfDNA/ml Blut. Der Anteil der ctDNA liegt häufig < 1% (0,01-90%). Dies setzt sensitive Nachweismethoden voraus, weshalb z.B. keine Sanger-Sequenzierung möglich ist. Bringt die Liquid Biopsy ein negatives Ergebnis, muss evtl. Gewebe nachgetestet werden oder ein näher am Tumor befindlicher Pleuraerguss/Aszites punktiert und analysiert werden. Auch der Abstand zur Vortherapie könnte zu kurz gewesen sein, d.h. die Liquid Biopsy sollte bei stärkerem Progress wiederholt werden.

Zielgerichtete Therapie mit ALK-TKIs

Für die Behandlung von Patienten mit ALK+ NSCLC stehen verschiedene ALK-Inhibitoren zur Verfügung. Für die Erstlinie zugelassen sind Crizotinib, Ceritinib und Alectinib. Weitere TKIs werden aktuell in Studien in der Erstlinie gegen Crizotinib getestet: Lorlatinib in der CROWN-Studie, Ensartinib in der eXalt3-Studie und Brigatinib in der ALTA-1L-Studie. Brigatinib ist bereits zugelassen für den Einsatz in der Zweitlinie nach Vorbehandlung mit Crizotinib. Retrospektive Daten von sequenziellen ALK-Inhibitor-Therapien haben eine Überlebensverlängerung gezeigt. Für die Auswahl des ersten ALK-Inhibitors sind laut Prof. Dr. Frank Griesinger, Oldenburg, zwei Aspekte besonders wichtig: die ZNS-Penetration und die Aktivität gegen Resistenzmutationen, die vermutlich subklonal schon am Anfang angelegt sind. „Wenn ich ein breit wirksames Medikament habe, das auch möglichst viele Resistenzen abgreift, dann ist die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzentwicklung geringer“, meint Griesinger. Bis zu 30% der Patienten hätten initial eine ZNS-Metastasierung, bei Progression unter Crizotinib kämen nochmal ca. 30-35% dazu. Alectinib zeigt eine bessere ZNS-Effektivität als Crizotinib: die kumulative Inzidenz der ZNS-Progression nach 12 Monaten betrug in der ALEX-Studie für Alectinib 9,4%, für Crizotinib 41,1%, bei der Nicht-ZNS-Progression gab es keinen Unterschied. Die gute ZNS-Effektivität ist für Griesinger mit ein Grund, warum Alectinib zum Standard in der Erstlinientherapie geworden ist. In der zweiten Interimsanalyse der Phase-III-Studie ALTA-1L (2) reduzierte Brigatinib das Risiko für Progression oder Tod (Prüfarzt-Beurteilung) signifikant um 57% gegenüber Crizotinib, das mediane PFS betrug 29,4 vs. 9,2 Monate. In der Subgruppe der Patienten mit Baseline-Hirnmetastasen betrug die HR 0,24, d.h. eine 76%ige Reduktion des Risikos einer Progression im ZNS, das mediane PFS war im Brigatinib-Arm noch nicht erreicht und betrug 5,9 Monate im Crizotinib-Arm. „Die extreme Separation der Kurven zeigt die überragende Effektivität von Brigatinib bei Patienten mit ZNS-Metastasen“, so Griesinger. Auch Patienten ohne Baseline-Hirnmetastasen profitierten von Brigatinib (HR=0,57; mPFS: 29,4 vs. 12,9 Monate). Die kumulative Inzidenz für ZNS-Progression nach 12 Monaten betrug für Brigatinib 12,0%, für Crizotinib 22,6%, die kumulative Inzidenz für eine Nicht-ZNS-Progression 20,2% bzw. 36,8%.

Kommt es unter Crizotinib-Therapie zu einer Progression, hat man laut Griesinger folgende Möglichkeiten: bei einer Oligo-Progression mit nur solitären Läsionen behalte man den TKI bei und macht eine lokal ablative Therapie; bei einer solitären ZNS-Progression führt man eine stereotaktische Bestrahlung durch, ansonsten würde man einen Zweitgenerations-ALK-Inhibitor mit einer hohen intrakraniellen Aktivität einsetzen; bei einer systemischen Progression mit multiplen Läsionen sei es klar, dass man den TKI wechselt. Die Frage nach der optimalen ALK-Inhibitor-Sequenz von Erst-, Zweit- und Drittgenerations-TKIs und dem Umgang mit Resistenzmutationen sei allerdings noch nicht geklärt.

Fazit

Die molekulare Testung ist bei Patienten mit NSCLC obligat, denn bei ALK-Translokation gibt es breite Therapiemöglichkeiten mit ALK-TKIs, die gegenüber einer Chemotherapie hinsichtlich Ansprechen und PFS eine signifikant bessere Wirksamkeit haben. Eine sequenzielle Behandlung mit ALK-Inhibitoren kann die Überlebenszeit von ALK+ NSCLC-Patienten erheblich verlängern. ALK-TKIs sind besser verträglich und ermöglichen eine bessere Symptomkontrolle. Die neue Generation von ALK-TKIs ist auch wirksam bei Versagen von Crizotinib. Zudem zeigen Zweitgenerations-ALK-TKIs eine hohe Wirksamkeit bei ZNS-Metastasen.

um

Quelle: Satelliten-Symposium „Hohe Effektivität zu Beginn der Behandlung – doch was heißt das und was kommt danach? Molekularpathologie und Studienergebnisse des ALK+ NSCLC“, DKK, 20.02.2020, Berlin; Veranstalter: Takeda

Literatur:

(1) Huber RM et al. J Thorac Oncol 2020;15(3):404-15.
(2) Camidge R et al. Ann Oncol 2019;30(suppl_9): ix183-ix202. 10.1093/annonc/mdz446.


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