26.04.2010 Ofatumumab europaweit zugelassen für Patienten mit refraktärer CLL
Dem von GlaxoSmithKline (GSK) in Zusammenarbeit mit Genmab entwickelten monoklonalen CD20-Antikörper Ofatumumab (Handelsname Arzerra®) wurde von der Europäischen Zulassungsbehörde EMA die EU-weite Zulassung unter Auflagen erteilt. Ofatumumab ist zugelassen für die Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die refraktär auf Fludarabin und Alemtuzumab sind. (1,2) CLL ist die häufigste Leukämieform bei Erwachsenen. (3) Arzerra® ist ab 15. Mai in der Lauertaxe.
Arzerra® ist ein neuartiger, vollständig humanisierter monoklonaler CD20-Antikörper mit einem einzigartigen Wirkmechanismus.4,5 Er bindet selektiv an den „small loop“ des CD20-Moleküls. (5) Dadurch wird ein Teil des körpereigenen Immunsystems, das Komplementsystem, verstärkt aktiv und zerstört die bösartigen B-Zellen. (1,5) Die Bindung von Arzerra® am „small loop“ unterscheidet sich dabei von der Bindungsstelle des zweiten, derzeit verfügbaren CD20-Antikörpers Rituximab. (5)
Darüber hinaus verbleibt Arzerra® länger am Bindungsort, was zu einer stärkeren Aktivierung des Immunsystems führt (5) – möglicherweise ein Hinweis für die besonders hohe Effektivität von Arzerra® auch bei geringer CD20-Expression, wie sie bei der CLL der Fall ist. In präklinischen Studien hat Arzerra® in einzelnen Zelllinien eine hohe Wirksamkeit auch bei Zellen gezeigt, die gegen Rituximab resistent waren. (7)
Arzerra® zeigt hohe klinische Aktivität bei refraktärer CLL
Die Zulassung erfolgt auf Grundlage der Ergebnisse einer einarmigen multizentrischen Phase-III-Studie, in der 154 Patienten mit refraktärer CLL Arzerra® als Monotherapie erhalten hatten. (1,4,8)
59 Studienteilnehmer hatten nicht oder nur kurzfristig auf Fludarabin und Alemtuzumab angesprochen (doppelt refraktäre Patienten). Für diese refraktären CLL-Patienten ist bisher keine wirksame Therapie zugelassen, die Gesamtansprechraten herkömmlicher Therapieoptionen liegen bei diesen Patienten meist unter 25 %.9 Die Monotherapie mit Arzerra® führte bei diesen Patienten zu einer Ansprechrate von 58 % und einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 13,7 Monaten. Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit lag bei 5,7 Monaten. In der Studie wurden darüber hinaus 79 Patienten untersucht, die nicht auf Fludarabin angesprochen hatten und für eine Behandlung mit Alemtuzumab aufgrund von Bulky Disease* nicht infrage kamen (Bulky Fludarabin-refraktär). Arzerra® erhielt die Zulassung für CLL-Patienten, die auf Fludarabin und Alemtuzumab refraktär sind.
Ofatumumab erwies sich als gut verträglich, die unerwünschten Ereignisse entsprachen den erwarteten Nebenwirkungen einer CD20-Antikörper-Therapie. (4) Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der Patienten auftraten, umfassten Infektionen, Anämie, Neutropenie und Hautausschläge. Eine Antikörperbildung gegen Ofatumumab wurde bei den darauf getesteten Patienten nicht gefunden. (8)
Das CD20-Molekül ist bei den meisten bösartigen B-Zell-Erkrankungen vorhanden. (10) Ofatumumab wird daher auch für die Behandlung weiterer Krebsarten untersucht, darunter die nicht vorbehandelte11 und die rezidivierte CLL, (12) das follikuläre Non-Hodgkin-Lymphom (13) und das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom. (14,15) Darüber hinaus wird der Einsatz bei rheumatoider Arthritis (16,17) und der schubförmig remittierenden multiplen Sklerose (RRMS) (18) geprüft.
Referenzen:
1. GlaxoSmithKline. Fachinformation Arzerra®, Stand April 2010.
2. Robak T. Novel monoclonal antibodies for the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Curr Cancer Drug Targets 2008; 8:156-171.
3. Morton LM, Wang SS, Devesa SS et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001. Blood. 2006;107:265-76.
4. Osterborg, A. Ofatumumab, a human anti-CD20 monoclonal antibody. Expert Opin. Biol. Ther. 2010;10(2);1-11.
5. Teeling JL, Mackus WJ, Wiegman LJ et al. The biological activity of human CD20 monoclonal antibodies is linked to unique epitopes on CD20. J Immunol 2006; 177: 362-71.
6. Teeling JL, French RR, Cragg MS et al. Characterization of new human CD20 monoclonal antibodies with potent cytolytic activity against non-Hodgkin lymphomas. Blood 2004; 104: 1793–1800.
7. Hagenbeek A, Gadeberg O, Johnson P et al. First clinical use of ofatumumab, a novel fully human anti-CD20 monoclonal antibody in relapsed or refractory follicular lymphoma: results of a phase I/II trial. Blood 2008;111:5486-5495
8. Wierda W, Kipps T, Mayer J et al . Ofatumumab as a single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010; 28(10): 1749-1755.
9. Tam CS, O'Brien S, Lerner S. et al. The natural history of fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia patients who fail alemtuzumab or have bulky lymphadenopathy. Leukemia and Lymphoma. 2007; 48(10): 1931-1939.
10. Shanafelt TD., Byrd JC., et al. Narrative review: initial management of newly diagnosed, early-stage chronic lymphocytic leukemia. Ann Intern Med. 2006 Sep 19;145(6):435-47.
11. Clinicaltrials.gov. Ofatumumab + Chlorambucil vs. Chlorambucil Monotherapy in Previously Untreated Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00748189?term=Chronic+lymphocytic+leukaemia+ofatumumab&rank=2 Accessed March 2010.
12. Clinicaltrials.gov. Ofatumumab Added to Fludarabine-Cyclophosphamide vs. Fludarabine-Cyclophosphamide Combination in Relapsed Subjects With Chronic Lymphocytic Leukemia. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00824265. Accessed March 2010.
13. ClinTrials.gov: Study of HuMax-CD20, a new drug to treat early stage non-Hodgkin´s follicular lymphoma. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00092274?term=ofatumumab&rank=23 Accessed March 2010.
14. ClinTrials.gov: Phase II study of ofatumumab plus ICE or DHAP chemotherapy regimen in relapsed/ refractory DLBCL. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00823719?term=ofatumumab&rank=8 Accessed March 2010.
15. ClinTrials.gov: Ofatumumab versus rituximab salvage chemoimmunotherapy followed by autologous stem cell transplant in relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma (ORCHARRD). http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01014208?term=ofatumumab&rank=2 Accessed March 2010.
16. ClinTrials.gov: Investigating clinical efficacy of ofatumumab in adult RA patients who had an inadequate response to TNF-α antagonist therapy. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00603525?term=ofatumumab&rank=10 Accessed March 2010.
17. ClinTrials.gov: HuMax-CD20 in active rheumatoid arthritis. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00291928?term=ofatumumab&rank=22 Accessed March 2010.
18. ClinTrials.gov: Ofatumumab dose-finding in relapsing remitting MS patients. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00640328?term=ofatumumab&rank=3 Accessed March 2010.
