Beim 29. Deutschen Krebskongress in Berlin wurden im Rahmen des Symposiums „Herausforderungen in der individualisierten Therapie des mCRC“ der Merck Serono GmbH die neuesten Daten zu Cetuximab in der Erstlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mCRC) vom KRAS-Wildtyp vorgestellt. Im aktuellen Follow-Up der randomisierten Phase-III-Studie CRYSTAL konnte erstmals eine signifikante Überlebensverlängerung in der Erstlinientherapie des mCRC bei KRAS-Wildtyp-Tumoren durch einen EGFR-Antikörper erreicht werden.

Ein besonderer Schwerpunkt des Symposiums waren Biomarker in derpersonalisierten Therapie des mCRC, die Auskunft darüber geben können, ob ein Patient von einer Therapie mit Erbitux profitieren kann oder nicht. Neue Auswertungen der CRYSTAL-Studie zeigen, dass der potenzielle weitere Biomarker BRAF, anders als KRAS, keine Vorhersage über die Wirksamkeit von Erbitux in der mCRC-Therapie erlaubt. Damit ist KRAS derzeit der einzige validierte prädiktive Biomarker für die personalisierte Therapie des mCRC mit Erbitux.

Auf die zunehmende Bedeutung von Biomarkern in der Krebstherapie ging Professor Carsten Bokemeyer, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, während seines einleitenden Vortrages im Rahmen des Symposiums ein. Mit KRAS steht erstmals ein validierter prädiktiver Biomarker für ein Ansprechen auf die Therapie mit Erbitux beim mCRC zur Verfügung. (1) Aktuelle Daten des erweiterten Follow-Up der randomisierten Phase-III-Studie CRYSTAL belegen für mCRC-Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren einen signifikanten Überlebensvorteil unter der Therapie mit Erbitux plus Standardchemotherapie FOLFIRI gegenüber einer alleinigen Chemotherapie. (2) Die neuesten Daten zum Gesamtüberleben, die Professor Heinz-Josef Lenz, USC Norris Comprehensive Cancer Center, Los Angeles, vorstellte, basieren auf 89 Prozent der Studienpopulation (n = 1063) im Vergleich zu 45 Prozent bei der initialen Auswertung (n = 540). Das mediane Gesamtüberleben wurde durch Erbitux in Kombination mit FOLFIRI signifikant auf 23,5 Monate verlängert verglichen mit 20,0 Monaten im Kontrollarm (HR 0,796; p = 0,0093). Weiterhin reduzierte sich das Progressionsrisiko signifikant um 30,4 Prozent (HR 0,696; p = 0,0012) und die Chance auf ein Ansprechen erhöhte sich signifikant auf 57,3 Prozent bei Patienten mit KRAS-Wildtyp- Tumoren, die Erbitux plus FOLFIRI erhalten hatten, gegenüber 39,7 Prozent im Kontrollarm (OR 2,0693; p < 0,0001). (2) Die konsistent hohe Wirksamkeit von Erbitux in der Erstlinientherapie des mCRC wird auch durch die aktuelle Auswertung des Follow-Up der randomisierten Phase-II-Studie OPUS bestätigt, die Erbitux in Kombination mit der Standardchemotherapie FOLFOX4 mit alleiniger Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom verglich. Die Erstlinientherapie mit Erbitux plus FOLFOX4 reduzierte das Progressionsrisiko bei Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren signifikant um 43,3 Prozent (HR 0,567; p = 0,0064) und verdoppelt die Chance auf ein Ansprechen annähernd gegenüber einer alleinigen Chemotherapie (57,3 Prozent vs. 34,0 Prozent; OR 2,5512; p = 0,0027). Das Gesamtüberleben lag unter Erbitux plus FOLFOX4 bei 22,8 Monaten und bei 18,5 Monaten im Kontrollarm (HR 0,855; p = 0,3854).3 Eine aktuelle Metaanalyse der CRYSTAL- und OPUS-Studie untersuchte das Gesamtüberleben, das progressionsfreie Überleben und die Ansprechrate in der kombinierten Patientenpopulation mit KRAS-Wildtyp-Tumoren aus beiden Studien (n = 845). Die Analyse zeigte eine signifikante Reduktion des Mortalitätsrisikos um 19 Prozent (HR 0,81; p = 0,0062) bei Patienten, die Erbitux in Kombination mit Standardchemotherapie erhalten hatten, im Vergleich zu Patienten im Kontrollarm. Außerdem verringerte Erbitux plus Standardchemotherapie signifikant das Progressionsrisiko um 34 Prozent (HR 0,66; p < 0,0001), während die Chance auf ein Ansprechen annähernd verdoppelt wurde (57,3 Prozent vs. 38,5 Prozent; OR 2,16; p < 0,0001) im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie. (4) Bei der Therapie des mCRC gelten hohe Ansprechraten als entscheidendes Behandlungsziel, da die Verkleinerung des Tumors sowohl zu einer Symptomlinderung führt, als auch die Chance auf eine kurative Resektion erhöhen kann. (5) In der randomisierten Phase-II-Studie CELIM wurde die neoadjuvante Therapie mit Erbitux plus FOLFOX6 oder Erbitux plus FOLFIRI bei mCRC-Patienten mit primär inoperablen Lebermetastasen untersucht. PD Dr. Gunnar Folprecht vom Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden, Studienleiter der CELIM-Studie, stellte die aktuellen Ergebnisse der retrospektiv durchgeführten, verblindeten Auswertung von CT- und MRT-Bildern durch Chirurgen vor. Durch Erbitux in Kombination mit Chemotherapie erhöhte sich der Anteil an Patienten mit KRAS-Wildtyp, deren Tumoren am Ende der Studie als operabel eingestuft werden konnten, signifikant auf 60 Prozent (32 Prozent zu Studienbeginn, p<0,0001). (6) Die Ergebnisse belegen den deutlichen klinischen Nutzen hoher Ansprechraten und zeigen, dass durch Erbitux in Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie die Chance auf eine kurative R0-Resektion bei Patienten mit metastasierten kolorektalen KRAS-Wildtyp-Tumoren signifikant erhöht werden kann.

Derzeit werden potenzielle weitere Biomarker beim mCRC in klinischen Studien untersucht. Allerdings bleibt KRAS derzeit der einzige klinisch relevante prädiktive Biomarker für eine Therapie mit Erbitux in dieser Indikation. In seinem Vortrag machte Dr. Dirk Arnold, Martin-Luther-Universität, Halle/Saale, deutlich, dass es mit Hilfe des KRAS-Status schon heute möglich ist zu bestimmen, welche Patienten von einer Therapie mit Erbitux profitieren können. Zukünftig könnten molekulare Marker wie KRAS auch Entscheidungen hinsichtlich der Therapieintensität beeinflussen, so Dr. Arnold weiter.

Abschließend betonte Professor Claus-Henning Köhne, Klinikum Oldenburg, die Notwendigkeit effektiver Therapiestrategien bei unterschiedlichen klinischen Ausgangssituationen von mCRC-Patienten. Die zielgerichtete Therapie mit Erbitux und die Bestimmung des KRAS-Mutationsstatus beim mCRC ermöglichen eine personalisierte Behandlung, wodurch die Therapieergebnisse deutlich verbessert und unnötige Nebenwirkungen vermieden werden können.

Referenzen:
1. Van Cutsem E, Tejpar S. Targ Oncol 2008;3:223–225.
2. Van Cutsem E, et al. ASCO GI Congress 2010. Abstract No: 281.
3. Bokemeyer C, et al. ASCO GI Congress 2010. Abstract No: 428.
4. Koehne C, et al. ASCO GI Congress 2010. Abstract No: 406
5. Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005;16:1311-19.
6. Folprecht G, et al. Lancet Oncol 2009 Nov 25; DOI:10.1016/S1470-2045(09)70330-4.

Quelle: Merck Serono

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