17.09.2007 Bevacizumab zur First-Line-Therapie des NSCLC zugelassen/ Experte: in Bezug auf Überlebenszeiten Plateau erreicht
Der VEGF-Antikörper Bevacizumab wurde im August 2007 zur First-Line-Therapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) zugelassen. Durch Kombination von Bevacizumab mit einer Platin-haltigen Chemotherapie konnte das mediane Überleben auf über ein Jahr verlängert werden. Durch Platin-basierte Kombinationstherapien unter Einschluss von Drittgenerations-Zytostatika werden beim metastasierten NSCLC heute mediane Überlebenszeiten von 8 bis 10 Monaten erreicht. Damit ist aber „insgesamt ein Plateau der Effektivität erreicht, welches auch durch die Verlängerung der Chemotherapiedauer oder durch Kombination mit weiteren zyto-toxischen Substanzen nicht überschritten werden kann", sagte Prof. Dr. Frank Griesinger vom Pius-Hospital in Oldenburg. Eine relevante Verbesserung der Therapieergebnisse ist daher nur durch grundsätzlich neue Substanzen zu erwarten.
Grundlage der EU-Zulassung von Bevacizumab beim fortgeschrittenen NSCLC (außer bei vorliegender Plattenepithel-Histologie) sind die Ergebnisse von zwei großen Phase-III-Studien mit insgesamt fast 2000 Patienten.
In der Studie E45991 der ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wurde Bevacizumab (15 mg/kg i.v., alle 3 Wochen bis zum Progress) mit der in den USA als Standard geltenden Zweifach-Kombination Paclitaxel/Carboplatin kombiniert. In der 3-armigen Studie AVAiL (Avastin in Lung) wurde Bevacizumab in zwei Dosierungen (7,5 mg/kg bzw. 15 mg/kg, alle 3 Wochen bis zum Progress) zusammen mit der in Europa gebräuchlichen Cisplatin/Gemcitabin-Kombination eingesetzt.
Beide Studien erreichten ihren primären Endpunkt (E45991: Gesamtüberleben, AVAiL: progressionsfreies Überleben). In der ECOG-Studie verlängerte Bevacizumab das mediane Gesamtüberleben statistisch signifikant von 10,3 Monaten bei alleiniger Chemotherapie auf 12,3 Monate (p=0,003).
Damit wurde in einer Phase-III-Studie erstmals eine mediane Überlebenszeit von über einem Jahr erreicht. Die beim fortgeschrittenen NSCLC bereits mehr als zehn Jahre andauernde Phase des therapeutischen Stillstands ist somit beendet.
In der später begonnenen AVAiL-Studie verlängerte Bevacizumab das hier als primärer Endpunkt ausgewertete progressionsfreie Überleben im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie statistisch signifikant sowohl in der niedrigen Dosierung auf 6,7 Monate (hazard ratio 0,75; p=0,0026) als auch in der hohen Dosierung auf 6,5 Monate (hazard ratio 0,82; p=0,0301). Deutliche Verbesserungen wurden zudem bei den objektiven Ansprechraten (von 20% unter Plazebo auf 34 % bei 7,5 mg/kg bzw. 30 % bei 15 mg/kg) und der Remissionsdauer gesehen. Dabei verursachte Bevacizumab keine unerwarteten Nebenwirkungen und erhöhte auch nicht die Chemotherapie-bedingte Toxizität.
Aufgrund dieser Daten und der vorliegenden Zulassungen durch die amerikanische und europäische Gesundheitsbehörde ist nach Ansicht von Dr. Martin Reck vom Krankenhaus Großhansdorf davon auszugehen, dass sich „Avastin schnell in der Routinebehandlung des NSCLC etablieren wird".
Prinzip der Angiogenese-Hemmung
Das Wirkprinzip von Bevacizumab erklärt, weshalb der Angiogenese-Hemmer bei verschiedenen Tumorentitäten einen hohen klinischen Nutzen bieten kann: Bevacizumab bindet und neutralisiert den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor VEGF (vascular endothelial growth factor), der die Schlüsselrolle bei der Tumor-Angiogenese spielt. Das Abfangen des VEGF wirkt dreifach auf die Tumorblutgefäße: Unreife Blutgefäße werden zurückgebildet, die Permeabilität der reifen Blutgefäße wird normalisiert und die Blutgefäßneubildung wird gehemmt.
Die Rückbildung unreifer, VEGF-abhängiger Blutgefäße führt zu einer Unterversorgung des Tumors mit Sauerstoff und Nährstoffen. Dadurch kann der Tumor nicht weiter wachsen. Die Normalisierung der Permeabilität der reifen Blutgefäße führt dazu, dass die in Kombination mit Bevacizumab eingesetzten Zytostatika in höherer Konzentration in den Tumor gelangen. Schließlich kann durch die kontinuierliche Hemmung der Blutgefäßneubildung das Tumorwachstum
und die Tumormetastasierung verzögert werden.
Angiogenese-Hemmung mit Bevacizumab - ein Pan-Tumor-Therapiekonzept
Der Angiogenese-Hemmer Bevacizumab (Avastin®) verlängert in Kombination mit Chemotherapie das Gesamtüberleben von Patienten mit Lungenkrebs und Darmkrebs signifikant und verdoppelt das progressionsfreie Überleben von Patienten mit Brustkrebs und Nierenzellkarzinom. Die Angiogenese-Hemmung hat sich somit bei vier Tumorentitäten als hochwirksames Therapieprinzip erwiesen. Diese Daten erlauben es, bei der Angiogenese-Hemmung mit Bevacizumab von einem „Pan-Tumor"-Konzept zu sprechen. Darüber hinaus wird es derzeit bei Pankreas-, Magen-, Ovarial- und Prostatakrebs sowie weiteren Krebs-entitäten klinisch geprüft. Das Entwicklungsprogramm für Bevacizumab ist das bisher größte in der Onkologie.
Referenzen:
1 Sandler A et al. N Engl J Med 2006;355:2542-50
2 Manegold C, et al. J Clin Oncol 2007; ASCO Annual Meeting Proceedings
Part I. Vol 25, No 18S (June 20, Supplement), 2007: LBA7514.
