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Zeitschrift online - Ausgabe 07-12

Das Tumormikromilieu: Therapieansätze über die eigentliche Krebszelle hinaus


K. Wartha, S. Weigand, Roche, Penzberg.

Das Tumormikromilieu, welches aus verschiedenen stromalen Zellen, Immunzellen, Blutgefäßen und den nichtzellulären Bestandteilen der Extrazellulären Matrix besteht, spielt eine wichtige Rolle in der Tumorprogression, indem es die Tumorzellproliferation und die Versorgung des Tumors mit Nährstoffen und Sauerstoff unterstützt und ein immunsuppressives Umfeld kreiert, das den Tumor vor der Immunantwort des Körpers schützt. Der vorliegende Artikel beschreibt die Hauptbestandteile des Tumormikromilieus und ihren Beitrag zur Tumorprogression. Darüber hinaus werden bestehende therapeutische Strategien zur Nutzung des Tumormikromilieus in der Krebstherapie besprochen und neue Ansätze, die sich derzeit in der Entwicklungspipeline von Roche Pharma Research and Early Development befinden, vorgestellt.

Im Jahr 2000 beschrieben Hanahan und Weinberg 6 Schlüsselmerkmale von Krebszellen (six hallmarks of cancer), welche für das unkontrollierte Tumorwachstum von essentieller Bedeutung sind (1). Diese auf genetische Defekte der Krebszelle zurückzuführenden Eigenschaften sind die Umgehung der Apoptose, die Unabhängigkeit von Wachstumssignalen, die Unempfindlichkeit gegenüber anti-Wachstumssignalen, die Fähigkeit in andere Gewebe einzuwandern und zu metastasieren, ein ungebremstes Replikationspotential und die Fähigkeit Angiogenese zu induzieren. In der vergangenen Dekade setzte sich jedoch zunehmend die Ansicht durch, dass Tumorwachstum nicht nur von der malignen Krebszelle, sondern auch vom umgebenden Tumormilieu verursacht wird (2, 3). Tumore bestehen demnach nicht nur aus der malignen Zelle, sondern vielmehr aus verschiedenen Bestandteilen der extrazellulären Matrix, Zellen unterschiedlicher Herkunft (z.B. Endothelzellen, Immunzellen, Perizyten) und einer Vielzahl von löslichen Faktoren (z.B. Wachstumsfaktoren, Zytokine, Chemokine).

Dieses Tumormikromilieu (Tumor Micro Environment, TME) spielt für die Entstehung und v.a. für die Progression von Tumoren eine entscheidende Rolle. Die nichtzellulären Komponenten der Extrazellulären Matrix (ECM), bestehend aus Kollagenfasern sowie einer Vielzahl verschiedener Glykoproteine (z.B. Fibronectin), Proteoglykane und Polysaccharide (z.B. Hyaluronsäure) bilden das Grundgerüst des Tumors und unterstützen damit die Vorgänge der Invasion und Metastasierung. Zudem dient die ECM als Speicher für Wachstumsfaktoren sowie für Zytokine und Chemokine, die den Zellen des Tumors essentielle Signale zum Wachstum, zur Differenzierung und Migration vermitteln (4).

Die Entstehung neuer Blutgefäße (Angiogenese) ist eine Grundvoraussetzung für die ausreichende Versorgung des Tumorgewebes mit Nährstoffen und Sauerstoff. Ohne Gefäßneubildung können Tumore nur eine maximale Größe von 1-2 mm erreichen, bis zu welcher eine Versorgung mittels Diffusion möglich ist (5). Das Wachstum von Tumoren ist deshalb abhängig von der Fähigkeit, neue Blutgefäße auszubilden. In der Tat wurde die Dichte der Gefäße im Tumor als ein entscheidender prognostischer Faktor für verschiedene Tumorentitäten wie Brustkrebs, kolorektales Karzinom und Pankreaskarzinom beschrieben (6-8). Angiogene Faktoren, die von Tumorzellen und Tumorstromazellen wie z.B. Fibroblasten oder Makrophagen produziert werden, induzieren die Gefäßneubildung durch die Aktivierung von Endothelzellen und Perizyten zur Proliferation und Migration (9). Präklinische Studien sowie die Untersuchung von Patientenmaterial haben gezeigt, dass insbesondere die angiogenen Faktoren Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Platelet Derived Growth Factor (PDGF), Fibroblast Growth Factor (FGF), Angiopoietin-2 (Ang-2) und Placenta Growth Factor (PIGF) eine bedeutende Rolle bei der Tumorangiogenese spielen (10, 11).

Des Weiteren enthält das Tumormikromilieu eine Vielzahl an Immunzellen, v.a. T-Lymphozyten, Natürliche Killerzellen (NK-Zellen), dendritische Zellen und Makrophagen sowie deren unreife Vorläuferzellen. Die Komposition und der Aktivierungsstatus der Immunzellen im Tumor können einen entscheidenden Einfluss auf die Tumorentwicklung haben. Einerseits können Immunzellen, wie NK-Zellen, Makrophagen und zytotoxische T-Lymphozyten, Tumorzellen aktiv eliminieren und so die Entstehung und die Ausbreitung von Tumoren kontrollieren. Man geht davon aus, dass das Immunsystem in der Lage ist, eine signifikante Anzahl an potentiell entstehenden neoplastischen Läsionen zu beseitigen, bevor sie klinisch apparent werden (sog. Immunesurveillance-Hypothese) (12). Andererseits können Immunzellen die Tumorprogression auch aktiv unterstützen und präklinische Daten sowie die Untersuchung von Patientenmaterial weisen darauf hin, dass dies v.a. im fortgeschrittenen Tumorstadium der Fall ist (13). Tumor und Stromazellen sezernieren Zytokine und Chemokine, die gezielt dazu beitragen, Immunzellen im Tumor in einen suppressorischen Zustand zu versetzen, was wiederum dem Tumorwachstum förderlich ist (14). So können z.B. Makrophagen, die sich im sog. „klassisch aktivierten Zustand“ (M1-Makrophagen) befinden, Tumorzellen aktiv eliminieren. Der Einfluss des Tumormilieus führt jedoch häufig und v.a. bei fortgeschrittenen Tumoren dazu, dass die Tumor-assoziierten Makrophagen (TAM) einen „alternative Aktivierung“ genannten Zustand (M2-Makrophagen) einnehmen. Diese M2-Makrophagen produzieren pro-angiogene Faktoren wie VEGF und FGF und anti-inflammatorische Faktoren wie CCL2, IL-10, IL6 und TGF-b, die die Aktivität zytotoxischer T-Zellen hemmen und zusätzlich weitere immunsuppressorische Zellen wie z.B. regulatorische T-Zellen anlocken (13). Diese wiederum können über inhibitorische Rezeptoren wie CTLA-4 eine gezielte T-Zell-Antwort gegen den Tumor unterdrücken. Die Bedeutung der Immuninfiltration in Tumoren wird des Weiteren von einer kürzlich veröffentlichten Studie belegt, die ergeben hat, dass der sog. Immune score, ein Maß für die Immuninfiltration von Tumoren, ein starker prognostischer Faktor für das Überleben von Tumorpatienten ist, der z.B. für das kolorektale Karzinom der klassischen TMN-Klassifizierung bezüglich prognostischer Relevanz überlegen ist (15).

Der anti-VEGF-Antikörper Avastin (Roche/Genentech), die Multi-Tyrosinkinase-Inhibitoren Sorafenib (Bayer) und Sunitinib (Pfizer), die sich u.a. gegen den VEGF-Rezeptor auf Endothelzellen und den PDGF-Rezeptor auf Perizyten richten, sowie der anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab (Bristol-Myers Squibb) zur Verstärkung der T-Zell-vermittelten Immunantwort sind klinisch zugelassene Beispiele für die gezielte Nutzung des Tumormikromilieus zur Krebstherapie. Weitere Therapiekonzepte wie z.B. Blinatumomab (Micromet), ein bi-spezifischer Antikörper der CD3-positive zytotoxische T-Zellen eines Patienten gezielt dazu bringt, Krebszellen mit dem Oberflächenprotein CD19 zu eliminieren, befinden sich in der fortgeschrittenen klinischen Entwicklung.

Roche Pharma Research and Early Development (pRED) mit Onkologie-Forschungszentren in Penzberg (Deutschland) und Schlieren (Schweiz) forscht an weiteren, innovativen Konzepten zur Nutzung des Tumormikromilieus in der Krebstherapie. Dabei werden vier Hauptstoßrichtungen verfolgt (Tab. 1): a) die Inhibition von komplementären Signalwegen zur Erhöhung der anti-angiogenen Wirkung bisheriger anti-VEGF-Therapien, b) die Verbesserung der ADCC (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity) durch Verstärkung der Immunzell-Rekrutierung mittels Glycoengineering, c) die Aktivierung von Makrophagen zur Tumorphagozytose und d) die selektive Depletion von Tumor-unterstützenden M2-Makrophagen unter Erhalt der Tumor-tötenden M1-Makrophagen.

 

Tab. 1: Überblick über die Roche-Entwicklungspipeline im Bereich Tumormirkomilieu.
ADCC=antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity; Ang-2=Angiopoietin-2; CSF-1R=Colony-stimulating Factor 1 Rezeptor; EGFR=Epidermal Growth Factor Receptor; HER3=human Epidermal Growth Factor Receptor-3; MAb=Monoklonaler Antikörper.

Die Blockade von VEGF zur Behandlung von Tumorerkrankungen ist weitgehend klinisch validiert. Die Angiopoietin-2 (Ang-2)-Expression ist ein weiterer essentieller Regulator der Tumorangiogenese, der Metastasierung und des Umbaus von Blutgefäßen. Ang-2 ist im Tumor hochreguliert, und diese vermehrte Expression ist mit ungünstigem klinischen Verlauf assoziiert. Die Ang-2- und VEGF-Signalwege sind zueinander komplementär und deshalb erscheint es vielversprechend, beide angiogenen Faktoren gleichzeitig zu inhibieren, um eine gegenüber bisherigen anti-VEGF-Therapien verbesserte Wirkung zu erzielen. RG7221 ist ein bi-spezifischer Ang-2-VEGF-Antikörper (CrossMAb), der in einer Vielzahl von präklinischen Studien die synergistische Wirkung der dualen Inhibition von zwei anti-angiogenen Signalwegen auf das Tumorwachstum, die Metastasierung und die Gefäßbildung gezeigt hat (16). Der Beginn klinischer Phase-I-Studien für RG7221 ist für Ende 2012 geplant.

 

Abb. 1: Der therapeutische Anti-EGFR MAb (GA201)
induziert die gezielte Aktivierung von NK-Zellen gegen
EGFR-positive Tumorzellen.
ADCC=antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity; EGFR=Epidermal Growth Factor Receptor; HER3=
human Epidermal Growth Factor Receptor-3; MAb=
Monoklonaler Antikörper; NK-Zelle=Natürliche Killerzelle.

Durch gezielte Veränderungen bestimmter Zuckermoleküle im Fc-Bereich des Antikörpers (Glycoengineering) kann die Affinität des Fc-Teils zum Fc-gamma-IIIa-Rezeptor, den NK-Zellen und Makrophagen tragen, erhöht werden (17). Diese Immuneffektorzellen werden dadurch effizienter zum Tumor rekrutiert und können ihn gezielt zerstören. Diese zusätzliche Wirkungsweise des Antikörpers wird als Antikörper-vermittelte Zytotoxizität (ADCC) bezeichnet. RG7116 ist ein humanisierter IgG1 Anti-HER3/ADCC MAb mit einem dualen Wirkmechanismus. Neben der gesteigerten Immuneffektorfunktion (ADCC) bindet dieser Antikörper hochaffin an den HER3-Rezeptor. Dadurch wird der natürliche Ligand Heregulin verdrängt, die Heterodimerisierung mit anderen HER-Rezeptoren und die HER3-Phosphorylierung unterbunden und somit die Signaltransduktion in die Zelle inhibiert (18). RG7116 bindet den humanen Fc-gamma-Rezeptor IIIa auf NK-Zellen und Makrophagen mit 50-fach höherer Affinität im Vergleich zu „normalen” IgG1-Antikörpern, was ein wesentliches Differenzierungsmerkmal zu anderen anti-HER3-Antikörpern, wie AMG 888 und MM-121, darstellt. Derzeit wird dieser vielversprechende Antikörper in einer Phase-I-Studie klinisch getestet (www.clinicaltrials.gov identifier NCT01482377).

Zwei weitere glycoengineerte Antikörper befinden sich bereits in der fortgeschrittenen klinischen Prüfung: Zum einen RG7160 (GA201), ein Anti-EGFR/ADCC MAb in Phase II (19) (Abb. 1) und zum anderen Obinutuzumab (RG7159, GA101), ein Typ-II-Anti-CD20/ADCC MAb in Phase III der klinischen Prüfung (20).

Hyaluronsäure ist ein Hauptbestandteil der Extrazellulären Matrix, welche v.a. in entzündetem Gewebe und im Tumorgewebe akkumuliert (21). RG7356 ist ein neuer humanisierter Anti-CD44-Antikörper, der die Bindung von Hyaluronsäure an den CD44-Rezeptor moduliert und Makrophagen zur Phagozytose von CD44-positiven Tumoren aktiviert (22). Erste klinische Studien in soliden Tumoren wurden initiiert (www.clinicaltrials.gov identifier NCT01358903).

 

Abb. 2: Immunsuppressive Makrophagen unterstützen das Tumorwachstum und die Neubildung von Gefäßen, die den Tumor mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen.
CSF-1=Colony-stimulating Factor 1; CSF-1R=Colony-stimulating Factor 1 Rezeptor.

Bei Glypican-3 handelt es sich um ein Membran-gebundenes Proteoglykan, das spezifisch auf Hepatozellulären Karzinomen exprimiert ist. RG7686 (GC33) ist ein humanisierter Anti-glypican-3 MAb, der in präklinischen Studien gezeigt hat, dass die RG7686-Glypican-2-Bindung Fc-abhängige NK- und Makrophagen-vermittelte Antitumor-Antworten induziert (23). Klinische Phase-II-Studien in fortgeschrittenem oder metastasierendem Leberzellkarzinom sind unterwegs (www.clinicaltrials.gov identifier NCT01507168).

CSF-1 und sein Rezeptor, CSF-1R, sind in Brustkrebs und anderen soliden Tumoren überexprimiert und mit vermehrter Metastasenbildung und schlechter klinischer Prognose assoziiert (24). CSF-1 unterstützt die Rekrutierung und das Überleben von M2-Makrophagen, die neben ihrer normalen Rolle in der Gewebereparatur, die Tumorangiogenese unterstützen, das Immunsystem beeinflussen und damit die Tumorigenese beschleunigen und Resistenz gegenüber herkömmlicher Chemotherapie und Bestrahlung hervorrufen können. RG7155 ist ein humanisierter Anti-CSF-1R MAb, der daraufhin optimiert ist, CSF-1R-vermitteltes Überleben von tumorunterstützenden M2-Makrophagen zu hemmen und gleichzeitig tumortötende M1-Makrophagen auszusparen (25) (Abb. 2). Klinische Studien in Monotherapie und in Kombination mit Paclitaxel bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren sind initiiert (www.clinicaltrials.gov identifier NCT01494688).

Die Interferenz mit dem Tumormikromilieu entwickelt sich zu einem vielversprechenden, neuen Behandlungsansatz in der Tumortherapie. Neben bereits zugelassenen Therapien gegen VEGF und zur Aktivierung von T-Zellen, befinden sich eine wachsende Zahl an Therapeutika mit neuen Ansatzpunkten in den Entwicklungspipelines verschiedenster Pharmafirmen. Roche Pharma Research and Early Development evaluiert mehrere therapeutische Prinzipien in der klinischen (Tab. 1) und präklinischen Forschung. Die Kombination dieser Prinzipien mit Chemotherapie, Bestrahlung und weiteren zielgerichteten Ansätzen wird hoffentlich zu neuen Durchbrüchen bei der Behandlung einzelner Tumortypen führen.

 


 

Dr. rer. nat. Stefan Weigand

Scientific Director
Discovery Oncology
Pharma Research and Early Development (pRED)
Nonnenwald 2
82377 Penzberg

Tel.: 08856/604749
E-Mail: stefan.weigand@roche.com

 

 

Dr. rer. nat. Katharina Wartha

Senior Scientist
Discovery Oncology
Pharma Research and Early Development (pRED)
Nonnenwald 2
82377 Penzberg

 

Abstract

K. Wartha, S. Weigand, Roche, Penzberg

The tumor microenvironment, consisting of various types of stromal cells, immune cells, blood vessels and the non-cellular components of the Extracellular Matrix, plays an important role in tumor progression by supporting tumor cell proliferation, nutrient and oxygen supply and by creating an immune suppressive environment to protect the tumor from host immune responses. The article describes the key components of the tumor microenvironment and explains their function and contribution to tumor progression. Furthermore therapeutic approaches targeting the tumor microenvironment are reviewed and several novel therapeutic strategies that are currently under pre-clinical or clinical investigation by Roche Pharma Research and Early Development are presented.

Keywords: tumor microenvironment, stromal cells, immune suppression, angiogenesis, therapeutic approaches

 

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Zuletzt geändert am: 28.08.2012

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