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Zeitschrift online - Ausgabe 08-10

Additive Therapieoptionen bei ausgewählten Patienten mit peritoneal metastasiertem Kolon- und Appendixkarzinom


Pompiliu Piso* Gabriel Glockzin, Hans J. Schlitt, Sven A. Lang, Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Universitätsklinikum Regensburg, Justine Rochon, Michael Koller, Institut für Medizinische Biometrie und Informatik, Universität Heidelberg, Dirk Arnold, Hubertus-Wald-Tumorzentrum; Universitäres Cancer Center Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Frank Klebl, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin, Universitätsklinikum Regensburg, Zentrum für Klinische Studien, Universitätsklinikum Regensburg *korrespondierender Autor.

Die Peritonealkarzinose als häufiges Zeichen einer fortgeschrittenen Tumorerkrankung, eines Tumorprogresses oder eines Tumorrezidives bei Patienten mit kolorektalen Karzinomen gilt meist als terminale Krankheitsmanifestation und geht in der Regel mit einer schlechten Prognose einher. Die Standardtherapie ist die palliative systemische Chemotherapie, deren Effizienz durch die Einführung moderner Antikörper- und Kombinationschemotherapien in den letzten Jahren deutlich verbessert werden konnte. Die Kombination aus zytoreduktiver Chirurgie (CRS) und hyperthermer intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC) als additive Behandlungsoption kann bei entsprechender Selektion die Prognose dafür geeigneter Patienten weiter verbessern. Die COMBATAC-Studie soll die Durchführbarkeit und Effektivität einer Kombination von CRS und HIPEC mit einer perioperativen Chemotherapie als interdisziplinäres multimodales Behandlungskonzept prospektiv untersuchen.


Die COMBATAC-Studie ist eine prospektive, einarmige, multizentrische Phase-II-Studie. Deutschlandweit nehmen derzeit 10 Peritonealkarzinosezentren an der Studie teil. Es sollen insgesamt 60 Patienten mit synchroner oder metachroner Peritonealkarzinose bei Kolon- oder Appendixkarzinom mit ausgeschlossener K-ras-Mutation eingeschlossen werden. Bei allen Patienten muss im Rahmen der zytoreduktiven Chirurgie (CRS) eine sogenannte komplette makroskopische Zytoreduktion erreichbar sein. Dies entspricht einem Completeness of Cytoreductin Score [1] von 0 bzw. 1 (CC-0/1) und bedeutet, dass evtl. verbliebene Tumorreste eine maximale Größe von 2,5 mm nicht überschreiten dürfen. Die Beurteilung erfolgt zunächst bildgebend im Rahmen des initialen Studieneinschlusses.

Der primäre Endpunkt der COMBATAC-Studie ist das progressionsfreie Überleben (PFS). Das Follow-up beträgt 2 Jahre. Sekundäre Endpunkte sind Gesamtüberleben, Morbidität, Mortalität und die histopathologische Tumorregression sowie die Durchführbarkeit des multimodalen Behandlungskonzeptes.

CRS und HIPEC

Ziel der zytoreduktiven Chirurgie (CRS) ist die vollständige Tumorresektion, die neben der Peritonektomie der tumortragenden Regionen oft auch zahlreiche Organresektionen bis hin zu einer Multiviszeralresektion erfordert. Die anschließend intraoperativ durchgeführte hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) soll evtl. verbliebene Tumorzellen zerstören [2, 3].

Verwaal et al. konnten in einer prospektiv randomisierten Studie einen Überlebensvorteil der Patienten mit CRS und HIPEC gegenüber alleiniger systemischer Chemotherapie zeigen. Das mediane Überleben betrug 22,2 versus 12,6 Monate [4]. Patienten mit kompletter makroskopischer Zytoreduktion erzielten ein medianes Überleben von 48 Monaten und eine 5-Jahres-Überlebensrate von 45% [5]. Allerdings erhielten die Patienten in beiden Armen lediglich eine Chemotherapie mit 5-FU/Folinsäure (FS). Für die HIPEC wurde Mitomycin C eingesetzt.

Elias et al. verglichen 48 prospektiv erfasste Patienten mit CRS und HIPEC mit Oxaliplatin mit 48 retrospektiv analysierten Patienten mit alleiniger systemischer Polychemotherapie. Das mediane Überleben betrug 23,9 Monate in der Kontrollgruppe versus 62,7 Monate in der CRS/HIPEC-Gruppe. Die 5-Jahres-Überlebensrate der Patienten nach kompletter makroskopischer Zytoreduktion und HIPEC betrug 51% [6].

Auf Grundlage dieser Daten wird auch im Rahmen der COMBATAC-Studie Oxaliplatin intraperitoneal in einer Konzentration von 300 mg/m2 KOF zur hyperthermen Perfusion für 30 Minuten bei 41-42°C eingesetzt. Synchron hierzu erhalten die Patienten 5-FU/FS intravenös im Sinne einer bidirektionalen HIPEC.




Abb. 1: Schematische Darstellung des Studiendesigns. e = initialer Studieneinschluss, E = definitiver Studieneinschluss.

Perioperative systemische Chemotherapie

Die systemische Polychemotherapie ist die Standardtherapie des peritoneal metastasierten kolorektalen Karzinoms. Durch die Einführung neuer Substanzen und Kombinationsschemata hat sich die Prognose betroffener Patienten deutlich verbessert.

Zahlreiche Studien haben den Nutzen der Kombinationschemotherapie mit Oxaliplatin oder Irinotecan plus 5-FU/FS gegenüber der ausschließlichen Therapie mit 5-FU/FS hinsichtlich der signifikanten Verbesserung der Ansprechrate und des PFS belegt. Das berichtete mediane PFS bzw. Überleben einer Polychemotherapie liegt bei 4 bis 7 bzw. 17 bis 25 Monaten [7-10]. Durch die Erweiterung der systemischen Therapie mit den zielgerichteten Therapien, insbesondere den anti-VEGF- oder anti-EGFR-Antikörpern, konnte die Effektivität weiter verbessert werden: Für den anti-EGFR-Antikörper Cetuximab wurde in Phase-II-Studien in Kombination mit einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie ein medianes Überleben von bis zu 30,5 Monaten berichtet [11, 12]. Neuere Untersuchungen zeigen, dass der Nutzen auf Patienten beschränkt ist, bei denen eine Mutation im K-ras-Gen ausgeschlossen ist. Die Phase-III-CRYSTAL-Studie hat dies bestätigt: Das mediane PFS beträgt hier 9,9 Monate, das Gesamtüberleben mehr als 30 Monate [13]. Auch wenn die Datenlage für Oxaliplatin-Cetuximab-Kombinationen weniger eindeutig scheint, haben randomisierte Phase-II-Studien ebenfalls hohe Ansprechraten bzw. progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben gezeigt und damit die zytotoxische Wirkung dieser Kombination unter Beweis gestellt [14-16].

Im Rahmen der COMBATAC-Studie ist eine systemische Polychemotherapie plus Cetuximab vorgesehen. K-ras-mutierte Patienten sind von einer Teilnahme ausgeschlossen. Die Festlegung des Therapieregimes erfolgt unter Berücksichtigung des Krankheitsverlaufes, evtl. früherer Therapien und der Komorbiditäten der eingeschlossenen Patienten. Ziel der Studie ist es, die Durchführbarkeit einer CRS und HIPEC als additive Therapie auf der Grundlage einer modernen systemischen Chemotherapie und deren Einfluss auf das progressionsfreie Überleben prospektiv zu untersuchen. Erste aussagekräftige Auswertungen bezüglich des progressionsfreien Überlebens werden im Jahr 2014 erwartet.



Prof. Dr. med. Dr. h.c. Pompiliu Piso

Klinik und Poliklinik für Chirurgie
Universitätsklinikum Regensburg
93042 Regensburg

Tel.: 0941-944-6809
Fax: 0941-944-6860
Email: pompiliu.piso@klinik.uni-regensburg.de


Abstract

Pompiliu Piso, Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Universitätsklinikum Regensburg

Peritoneal carcinomatosis is a common sign of extensive disease, tumor progression or local recurrence of colorectal cancer and is associated with poor prognosis. Although survival has improved with systemic treatment, either chemotherapy +/- monoclonal antibodies, the oncological outcome is still unsatisfactory. Cytoreductive surgery (CRS) and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) may provide an additional therapeutic option for selected patients with peritoneal carcinomatosis and further improve their prognosis.
Methods
The COMBATAC study is a prospective, multi-center, open-label, single-arm, single-stage phase II trial for patients with wildtype k-ras colonic or appendiceal adenocarcinoma and peritoneal carcinomatosis. Progression-free survival (PFS) will be evaluated as primary endpoint after systemic chemotherapy including cetuximab and CRS and HIPEC during a 2-year follow-up.
Results
First results regarding feasibility and morbidity of the combined treatment concept will be available after the end of treatment (2012/2013). PFS and survival data are expected to be available in 2014.

Keywords: Peritoneal carcinomatosis, Cytoreductive surgery (CRS), hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC)


Literatur:

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4. Verwaal VJ, van Ruth S, de Bree E, van Sloothen GW, van Tinteren H, Boot H, Zoetmulder FA (2003) Randomized trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. J Clin Oncol 21: 3737-3743
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Zuletzt geändert am: 15.11.2010

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