Zeitschrift online - Ausgabe 05-10 Strahlentherapie mit Protonen und Kohlenstoffionen: Das Heidelberger Ionenstrahl Therapiezentrum (HIT) am Universitätsklinikum Heidelberg Stephanie E. Combs und Jürgen Debus, Abteilung RadioOnkologie und Strahlentherapie, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberger Ionenstrahl Therapiezentrum (HIT)
Durch die Weiterentwicklung in der Bildgebung sowie in den Techniken der Strahlentherapie konnten in den letzten Jahren entscheidende Therapievorteile erreicht werden. Moderne Methoden der Präzisionsstrahlentherapie, wie die Fraktionierte Stereotaktische Strahlentherapie (FSRT) oder die Intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT), konnten hochkonformale Dosisverteilungen auch für komplexe Zielvolumina in direkter Nachbarschaft zu strahlenempfindlichen Risikoorganen ermöglichen. Damit war es möglich, z.B. bei Tumoren im Bereich der Schädelbasis oder entlang des Rückenmarks, Nebenwirkungsrisiken zu reduzieren, während die Tumorkontrollraten gesteigert werden konnten. Durch die Kombination von hochpräziser Strahlentherapie und moderner Bildgebung ist es heute möglich, die Strahlendosis täglich millimetergenau zu applizieren und bei Lageveränderungen des Patienten oder bei Veränderungen im Tumorvolumen im Sinne einer „bildgestützten Strahlentherapie“ die Behandlung anzupassen (Image Guided Radiotherapy, IGRT). Weitere entscheidende Behandlungsvorteile entstehen durch den Einsatz von geladenen Teilchen, der so genannten Partikeltherapie.
Ionenstrahlen haben entscheidende physikalische Vorteile...
Photonenstrahlen weisen eine typische Dosisdeposition beim Eindringen in den Körper auf. Diese Energieabgabe steigt nach dem Eindringen in den Körper des Patienten zunächst langsam an, und fällt dann in der Tiefe kontinuierlich ab. Ionenstrahlen, wie z.B. Protonen und Kohlenstoffionen, zeichnen sich hingegen durch ein „invertiertes Dosisprofil“ aus. Dies bedeutet, dass sie eine nur sehr niedrige Dosisabgabe im Eingangskanal des Strahls aufweisen, und ihre Dosis dann gezielt in definierter Tiefe abgegeben wird; dies wird als „Bragg Peak“ bezeichnet, benannt nach dem englischen Physiker und Nobelpreisträger William Henry Bragg. Durch Variabilität der Strahlenergie kann die exakte Tiefe des Bragg Peak definiert werden, so dass durch kontinuierliche und an die Tiefe des Behandlungsareals angepasste Energievariation eine homogene hohe Dosisdeposition durch Nebeneinanderlegen von Bragg Peaks erzielt werden kann.
Ionenstrahlen weisen jedoch noch eine weitere physikalische Eigenschaft auf: Sie lassen sich durch Magneten auslenken. Für die sogenannte aktive Strahlapplikation, die am Heidelberger Ionenstrahl Therapiezentrum (HIT) eingesetzt wird, konnten beide dieser entscheidenden physikalischen Eigenschaften genutzt werden. Durch kontinuierliche Variation der Strahlenergie sowie durch Ablenkung des Strahls durch horizontale und vertikale Magneten wird ein definiertes Behandlungsvolumen präzise bestrahlt; dabei werden Schicht für Schicht dieses Volumens (Variation der Strahlenergie) vom Ionenstrahl „abgetastet“, wobei die Lenkung des Strahls über den jeweiligen Schnitt durch das Behandlungsvolumen durch die Magneten erwirkt wird [1].
...Schwerionen haben zudem entscheidende biologische Vorteile
Kohlenstoffionen (Schwerionen) weisen zudem strahlenbiologische Eigenschaften auf, die sie in ihrer Wirksamkeit von Photonen und Protonen unterscheiden. Sie verursachen innerhalb der Zellen sehr schwere strahlenbiologische Schäden, die durch die zelleigenen Reparaturmechanismen nur schwer wiederherzustellen sind. Dadurch zeigen sie eine höhere relative biologische Wirksamkeit gegenüber Photonen und Protonen. Diese entscheidende Eigenschaft kann insbesondere für sehr strahlenresistente Tumoren zur Erhöhung der Tumorkontrolle genutzt werden.
Zur unterschiedlichen Wirkung zwischen konventioneller Strahlentherapie und Schwerionen wurden eine Reihe wichtige strahlenbiologische Untersuchungen durchgeführt. Dabei konnte, abhängig von der Zellart die untersucht wurde, gezeigt werden, dass die Schwerionentherapie 3 bis 5 mal wirksamer ist als Photonenstrahlung oder auch Protonenstrahlung. Diese höhere Wirksamkeit im Vergleich zur herkömmlichen Strahlentherapie nennt man auch höhere Relative Biologische Wirksamkeit (RBW).
Bösartige Tumoren des Gehirns, wie z.B. Glioblastome, sind äußerst therapieresistente Zellen. Sie zeichnen sich durch Wiederstandsfähigkeit gegenüber allen onkologischen Therapien aus, so auch gegen Chemotherapien und Strahlentherapie. In präklinischen Untersuchungen konnte bereits gezeigt werden, dass Schwerionen an Glioblastomzellen eine sehr viel höhere Zellvernichtung erzielen können als herkömmliche Röntgenstrahlen [2]. Diese strahlenbiologischen Beobachtungen sollen nun auch im Rahmen einer klinischen Studie kontrolliert untersucht werden.
In ähnlicher Weise konnte der zytotoxische Effekt von Schwerionen gegenüber Leberkarzinomzelllinien, Sarkomzelllinien oder auch Plattenepithelzellkarzinomen charakterisiert werden. Diese strahlenbiologischen Ergebnisse bilden die Grundlage für eine Reihe klinischer Studienkonzepte, die den Stellenwert der Ionentherapie in der modernen Radioonkologie evaluieren sollen.
Bis dato wurden mittels Ionentherapie weit über 50.000 Patienten mit sehr unterschiedlichen Tumoren behandelt. Die überwiegende Mehrzahl der Patienten wurde dabei mit Protonen bestrahlt. Therapiezentren für die Protonentherapie sind in Europa unter anderem am Paul Scherrer Institut (PSI) in Villingen, Schweiz, am Centre Protonetherapie d’ Orsay, Paris, sowie in Uppsala verfügbar; am Hahn-Meitner-Institut in Berlin ist die Protonentherapie überwiegend auf die Behandlung von Patienten mit Augentumoren fokussiert. In den USA stehen eine Reihe klinischer Therapiezentren für die Protonentherapie zur Verfügung, wie z.B. in Jacksonville, FL, Boston, MA, Houston, TX, Bloomington, IN sowie in Hampton, VA. Am Heidelberger Ionenstrahl Therapiezentrum (HIT) können über 1300 Patienten pro Jahr mit Protonen sowie auch mit Schwerionen therapiert werden [3].
Tab.1: Klinische Untersuchungen zur Schwerionentherapie durch die Klinik für RadioOnkologie Heidelberg an der Gesellschaft für Schwerionenforschung (GSI)
Schwerionen sind weltweit nur an wenigen Zentren zur Patientenbehandlung verfügbar, wovon die meisten Zentren in Japan lokalisiert sind. In Europa ist die Schwerionentherapie seit 1997 durch die Abteilung RadioOnkologie und Strahlentherapie am Universitätsklinikum Heidelberg an der Gesellschaft für Schwerionenforschung in Darmstadt (GSI) durchgeführt worden. Im Rahmen dieses Kooperationsprojekts mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg (dkfz) und dem Forschungszentrum Rossendorf bei Dresden sind bis 2008 über 450 Patienten mit vorwiegend Chordomen und Chondrosarkomen der Schädelbasis sowie Adenoidzystischen Karzinomen (ACC) behandelt worden [4;5]. Für diese Tumorentitäten konnte durch die überzeugenden Therapieergebnisse mit einer gesteigerten Tumorkontrolle gegenüber der konventionellen Photonentherapie sowie mit einer deutlich geringeren Nebenwirkungsrate die Schwerionentherapie als Therapiestandard in der klinischen Routine etabliert werden.
Alle drei Tumorarten zeichnen sich durch eine ausgeprägte Strahlenresistenz aus, die durch die physikalischen und biologischen Eigenschaften verstärkt adressiert werden konnte. Des Weiteren wurden im Rahmen von klinischen Studien Patienten mit atypischen und anaplastischen Meningeomen sowie intermediate-risk Prostatakarzinomen sowie sakralen Chordomen und Chondrosarkomen behandelt [4;5,8].
Chordome und Chondrosarkome der Schädelbasis zeichnen sich neben ihrer eben erwähnten Strahlenresistenz auch durch eine unmittelbare Nachbarschaft zu strahlensensiblen Risikoorganen aus. Mit herkömmlichen Techniken der Photonentherapie sind in der Literatur lokale Kontrollraten für Chordome von 20 bis 40% beschrieben. Die Präzisionsstrahlentherapie mit Photonen konnte durch die Möglichkeit einer sicheren Applikation von höheren Strahlendosen die Therapieergebnisse auf 50% nach 5 Jahren verbessern [6]. Erst mit den Ionenstrahlen konnte hier ein signifikanter Therapiedurchbruch erlangt werden. Die Therapieergebnisse nach Protonentherapie, die aus Boston, PSI etc. berichtet worden sind, zeigen eine lokale Kontrolle von 70-80% nach 5 Jahren [7]. Durch die Heidelberger RadioOnkologie wurden 96 Patienten mit Chordomen mit Schwerionen behandelt, wobei die lokale Kontrolle bei 70% nach 5 Jahren lag. Im nächsten Schritt sollen nun im Rahmen einer prospektiven randomisierten Studie die Protonentherapie mit der Schwerionentherapie für die Behandlung dieser Tumorentität verglichen werden. Für Patienten mit low-grade Chondrosarkomen der Schädelbasis konnten durch die Kohlenstoffionentherapie lokale Kontrollen von 89,8% nach 4 Jahren erzielt werden [4].
Abb.1 zeigt den Behandlungsplan für die Schwerionentherapie mit einer Gesamtdosis von 60 Gy E Gy in 3 Gy E Einzeldosis (axiale, sagittale und coronare Ansicht).
Abb. 1: Patientenfall 1: 66-jähriger Patient mit einem Chondrosarkom G1 der Felsenbeinspitze. In den 4 vorangegangenen Jahren klagte der Patient über intermittierende und im Verlauf zunehmende Doppelbilder. Nach Erstdiagnose erfolge eine neurochirurgische Resektion, und als postoperative Strahlentherapie eine Behandlung mit Kohlenstoffionen am Heidelberger Ionenstrahl Therapiezentrum (HIT) in Heidelberg.
Während bei diesen Schädelbasistumoren eine reine Schwerionentherapie eingesetzt wird, gibt es auch Indikationen, bei denen eine moderne Photonentherapie mit einem Schwerionenboost kombiniert wird. Dies trifft insbesondere dann zu, wenn es sich um Tumoren handelt, die mit einem großen Sicherheitssaum wegen einer potentiellen mikroskopischen Ausbreitung behandelt werden müssen, bei denen aber noch eine sichtbarer Resttumor nach der Operation vorhanden ist. Nach einem solchen Konzept wurden z.B. bösartige Tumoren der Speicheldrüsen, so genannte Adenoidzystische Karzinome, behandelt. Bei einer Analyse von 63 Patienten konnte gezeigt werden, dass durch den zusätzlichen Schwerionenboost die lokoregionäre Kontrolle nach 4 Jahren im Vergleich zu einer alleinigen Photonentherapie von 24,6% auf 77,5% gesteigert werden konnte. Das Gesamtüberleben war in beiden Behandlungsgruppen identisch, da diese Tumorart sehr häufig Fernmetastasen, insbesondere pulmonale Metastasen, entwickelt [8].
Für atpyische und anaplastische Meningeome wurde ein ähnliches Therapiekonzept verfolgt, nämlich aus einer Kombination von Fraktionierter Stereotaktischer Strahlentherapie (FSRT) oder Intensitätsmodulierter Radiotherapie (IMRT) mit einem Schwerionenboost auf den sichtbaren Resttumor. Dabei wurden ebenfalls lokale Kontrollraten beobachtet, die im Vergleich zu den Ergebnissen aus der konventionellen Photonentherapie mit 72% nach 7 Jahren einen Therapievorteil zeigen [9].
Durch die mit den Photonen vergleichbare Wirksamkeit und durch die entscheidenden physikalischen Eigenschaften der Protonen, die eine signifikante Schonung von Normalgewebe ermöglichen, hat die Protonentherapie insbesondere in der pädiatrischen Onkologie einen zentralen Stellenwert. Gerade bei Kindern ist das Minimieren von Nebenwirkungen, wie hormonelle Defizite, Wachstums- und Entwicklungsstörungen oder Zweittumoren, von entscheidender Bedeutung, insbesondere da durch die modernen kurativen Therapiekonzepte langfristige Tumorkontrollen mit langen Überlebenszeiten erzielt werden können. Da für die meisten Tumorentitäten in der pädiatrischen Radioonkologie interdisziplinäre Therapiestudien bestehen, werden die Protonen innerhalb dieser Studienprotokolle integriert. Am Heidelberger Zentrum besteht eine langjährige Expertise in der radioonkologischen Behandlung von Kindern, mit einer direkten und engen Kooperation mit den Abteilungen pädiatrische Hämatologie und Onkologie sowie mit der Abteilung für Anästhesie. Letztere ist gerade für die Behandlung von kleinen Kindern essentiell notwendig, da Patienten unter 5 Jahren sehr oft nur in Narkose behandelt werden können.
Abb. 2: Patientenfall 2: WHO-Grad-II-Astrozytom bei einer 43-jährigen Patientin. Erstdiagnose des Tumors vor 3 Jahren, im Verlauf deutliche Größenprogredienz. Histologische Sicherung über stereotaktische Biopsie. Postoperative Radiotherapie bei Tumorwachstum indiziert. Die Patientin wurde mit Protonen bis zu einer Gesamtdosis von 52,2 Gy E in Einzeldosen von 1,8 Gy E am Heidelberger Ionenstrahl Therapiezentrum (HIT) behandelt (axiale, sagittale und coronare Ansicht).
Im September 2009 fand in Heidelberg der weltweit größte Kongress zur Ionentherapie, die jährliche Konferenz der Particle Therapie Cooperative Group (PTCOG) statt. Über 600 nationale und internationale Teilnehmer haben in der historischen Stadthalle in Heidelberg über die biologischen, physikalischen und medizinischen Hintergründe der Ionentherapie diskutiert, sowie die neuesten Entwicklungen und Forschungsergebnisse präsentiert. In der Reihe der weltweit operierenden Zentren zur Ionentherapie stellt das Heidelberger Ionenstrahl Therapiezentrum (HIT) eines der modernen und größten Zentren dar, das vor allem in direkter Verbindung zu einem Universitätsklinikum lokalisiert ist und mit einer großen Abteilung RadioOnkologie direkt verbunden ist.
An drei Bestrahlungsplätzen wird hier die Ionentherapie für jährlich über 1300 Patienten angeboten. Zwei Behandlungsräume sind mit einem horizontalen Strahlplatz ausgestattet.
Besonders charakteristisch für diese Anlage ist die weltweit erste Gantry für die Schwerionentherapie im dritten Behandlungsraum. Gantries (drehbare Strahlführungssysteme), die es ermöglichen, den Therapiestrahl um 360 Grad um den Patienten zu drehen, werden bisher in der Photonentherapie, sowie auch für die Protonentherapie eingesetzt. Da für die Ablenkung und präzise Steuerung der Schwerionen sehr große Magneten mit hohen Feldstärken notwendig sind, konnte diese innovative Entwicklung aus fast 700t Stahl erstmals in Heidelberg realisiert werden. Durch den Einsatz der Gantry in der Schwer-ionentherapie können für eine Reihe von Tumorlokalisationen die Dosisverteilungen weiter entscheidend verbessert werden, wie z.B. für gastrointestinale oder paraspinale Tumoren.
Die Behandlungsräume am HIT sind mit Bodenrobotern für die Tischplatten ausgestattet, sowie mit einem Deckenroboter für die Bildgebung. Beide Roboter kommunizieren so miteinander, dass unmittelbar vor jeder Bestrahlungsfraktion eine Bildgebung durchgeführt werden kann. Dadurch kann gewährleistet werden, dass die Patienten während der Bestrahlung in der richtigen Position liegen, und der präzise berechnete Bestrahlungsplan korrekt appliziert werden kann.
In den nächsten Jahren werden neben den bereits eta-blierten Indikationen für die Ionentherapie zahlreiche klinische Studien initiiert werden. Dabei soll der Stellenwert der Protonen- und Schwerionentherapie in der klinischen Routine weiter charakterisiert werden. Die ersten Studienprotokolle werden die Schwerionentherapie für primäre maligne Hirntumoren wie Astrozytome und Glioblastome, Gliomrezidive sowie für atypische Meningeome untersuchen. Zudem werden eine Reihe von gastrointestinalen Tumoren wie hepatozelluläre Karzinome oder Rektumkarzinom-Rezidive im Rahmen klinischer Protokolle untersucht werden. Durch die Verfügbarkeit von Protonen sowie Schwerionen innerhalb eines Therapiezentrums wird es auch möglich sein, im Rahmen von randomisierten Protokollen beide Ionensorten miteinander zu vergleichen. Insbesondere für Chordome und Chondrosarkome, bei denen sowohl die Protonentherapie als auch die Kohlenstoffionentherapie vergleichbar gute Therapieergebnisse gezeigt haben, kann die Heidelberger Anlage hier einen direkten Vergleich durchführen.
Abb. 3: Blick in den Behandlungsplatz mit horizontalem Strahlaustritt. Die Behandlungsräume sind mit Bodenrobotern für den Patiententisch sowie mit Deckenrobotern für die Bildgebung ausgestattet. Quelle: Medienzentrum, Universitätsklinikum Heidelberg.
Insgesamt bieten sowohl Protonen als auch Kohlenstoff-ionen signifikante Therapievorteile, die für eine Reihe von Indikationen bereits nachgewiesen werden konnten. Mit der Heidelberger Anlage ist die Ionentherapie an einem universitären Standort nun innerhalb der klinischen Routine verfügbar. In den nächsten Jahren werden in Deutschland und in Europa eine Reihe weiterer Anlagen folgen, um den Bedarf an Partikeltherapie zu decken und um den Stellenwert der Ionentherapie in der modernen Radioonkologie weiter zu festigen.
Abb. 4: Gantry für die Protonen- und Schwerionentherapie am Heidelberger Ionenstrahl Therapiezentrum (HIT). Quelle: Medienzentrum, Universitätsklinikum Heidelberg.
PD Dr. Stephanie E. Combs
Universitätsklinikum Heidelberg Abteilung Radioonkologie
und Strahlentherapie
Im Neuenheimer Feld 400, 69120 Heidelberg
1. Haberer T, Becher W, Schardt D, Kraft G. Magnetic scanning system for heavy ion therapy. Nuclear Instruments and Methods in Physics Research 1993;A330:296-305.
2. Combs SE, Bohl J, Elsasser T, Weber KJ, Schulz-Ertner D, Debus J et al. Radiobiological evaluation and correlation with the local effect model (LEM) of carbon ion radiation therapy and temozolomide in glioblastoma cell lines. Int.J.Radiat.Biol. 2009;85:126-37.
3. Combs SE, Jakel O, Haberer T, Debus J. Particle therapy at the Heidelberg Ion Therapy Center (HIT) – Integrated research-driven university-hospital-based radiation oncology service in Heidelberg, Germany. Radiother.Oncol. 2010;95:41-4.
4. Schulz-Ertner D, Nikoghosyan A, Hof H, Didinger B, Combs SE, Jakel O et al. Carbon ion radiotherapy of skull base chondrosarcomas. Int.J Radiat.Oncol Biol.Phys. 2007;67:171-7.
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6. Debus J, Schulz-Ertner D, Schad L, Essig M, Rhein B, Thillmann CO et al. Stereotactic fractionated radiotherapy for chordomas and chondrosarcomas of the skull base. Int.J Radiat.Oncol Biol.Phys. 2000;47:591-6.
7. Schulz-Ertner D, Tsujii H. Particle radiation therapy using proton and heavier ion beams. J Clin Oncol 2007;25:953-64.
8. Schulz-Ertner D, Nikoghosyan A, Didinger B, Munter M, Jakel O, Karger CP et al. Therapy strategies for locally advanced adenoid cystic carcinomas using modern radiation therapy techniques. Cancer 2005;104:338-44.
9. Combs SE, Hartmann C, Nikoghosyan A, Jakel O, Karger CP, Haberer T et al. Carbon ion radiation therapy for high-risk meningiomas. Radiother.Oncol. 2010;95:54-9.
