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Zeitschrift online - Ausgabe 04-08

BiTE®-Antikörper: Durch Bispezifität T-Lymphozyten gegen Tumorzellen richten


D. Rüttinger, G. Zugmaier, D. Nagorsen, C. Reinhardt, P. A. Baeuerle, Micromet AG, München.

Im Kampf gegen Tumorzellen besitzen zytotoxische T-Zellen das wirksamste Arsenal an Effektormechanismen aller Immunzellen. Dennoch entstehen Malignome, wachsen und metastasieren häufig sogar trotz einer gegen den Tumor gerichteten T-Zellantwort. Verantwortlich dafür sind so genannte „Tumor- Escape“-Mechanismen, die die Tumorzellen für das Immunsystem unsichtbar machen oder auf die Aktivität von T-Zellen negativen Einfluss nehmen. Durch den Einsatz von bispezifischen Antikörpern gelingt es, solche Escape-Mechanismen zu umgehen und gleichzeitig das Potenzial der zytotoxischen T-Zellen im Kampf gegen den Tumor in ungewöhnlichem Ausmaß auszunutzen. BiTE®-Antikörper repräsentieren eine neue Klasse von bispezifischen Antikörpern, deren außerordentliche Wirksamkeit auf einer umfassenden aber gleichzeitig gut kontrollierten, zyototoxischen T-Zell-Antwort gegen Tumorzellen beruht. Ein erster Vertreter der BiTE®-Antikörper zeigte in Lymphom-Patienten eindrucksvolle klinische Ergebnisse.


Zytotoxische T-Lymphozyten haben sich im Immunsystem auf die rasche Eliminierung körpereigener Zellen spezialisiert, die zum Beispiel mit Viren befallen sind oder aber neuartige tumorassoziierte Antigene präsentieren. Tatsächlich gibt es Beispiele von Patienten, deren fortgeschrittene Tumore sich nach einer T-Zell-basierten Immuntherapie, z.B. mit Anti-CTLA4-Antikörpern oder nach einem adoptiven T-Zell-Transfer, vollständig zurückbildeten [1,2]. Auch bei der experimentellen therapeutischen Vakzinierung mit tumorassoziierten Antigenen gibt es immer wieder Beispiele von eindrucksvollem klinischen Ansprechen einzelner Patienten [3]. Diese Erfolgsbeispiele aus der klinischen Praxis sind jedoch eher selten und häufig korreliert eine messbare T-Zellantwort im Blut nicht mit einem klinischen Ansprechen der Patienten. Eine mögliche Ursache hierfür sind Tumor-Escape-Mechanismen, durch die sich maligne Zellen dem Zugriff des Immunsystems sehr effizient entziehen [4]. Zu diesen Escape-Mechanismen der Tumorzelle gehören vorwiegend Veränderungen in der Antigen-Präsentation, so zum Beispiel der Verlust oder die verminderte Expression von MHC-Klasse-I-Molekülen oder eine veränderte Prozessierung von Tumorantigenen im Proteasom [5]. Gleichzeitig sind Tumorzellen in der Lage, die sie umgebenden T-Zellen in ihrer Aktivität zu lähmen, so zum Beispiel durch die Ausschüttung immunsupprimierender Zytokine wie TGF-b oder IL-10, oder durch die Depletion der für T-Zellen essentiellen Aminosäure Tryptophan mittels des Enzyms IDO.

Die Wirkungsweise herkömmlicher T-Zelltherapien in der Tumortherapie beruht auf der Induktion einer spezifischen T-Zellantwort gegen den Tumor. Diese bedarf in der Regel der initialen Antigenpräsentation durch dendritische Zellen, der folgenden Differenzierung tumorspezifischer T-Zellklone aus naiven T-Zellen, und schließlich der Antigenpräsentation durch die Tumorzellen mittels MHC-Klasse-I-Molekülen, die von den T-Zellen spezifisch erkannt werden müssen. Eine Lyse von Tumorzellen durch T-Zellen kann letztlich nur dann stattfinden, wenn ein Komplex aus spezifischem T-Zell-Rezeptor, Antigen (Peptid) und MHC-Molekül im Kontakt mit der zytotoxischen T-Zelle entsteht. Die hohe Komplexizität der T-Zellreifung und Zielerkennung gibt einer Tumorzelle viele mögliche Angriffspunkte für Escape-Mechanismen. Mit bestimmten bispezifischen Antikörpern lässt sich allerdings diese Komplexität überwinden und im Prinzip alle bereits im Körper schon vorhandenen zytotoxischen T-Zellen gegen den Tumor zum Einsatz bringen.

Bispezifische Antikörper können gleichzeitig T-Zellen durch CD3, eine invariante Untereinheit des T-Zellrezeptors, erkennen sowie Tumorzellen auf eine Art und Weise wie es konventionelle Antikörper tun, nämlich durch Bindung eines Oberflächenantigens, z.B. CD19 oder HER-2/neu. Diese neuartige Verknüpfung zwischen T-Zelle und Tumorzelle kann den Komplex aus T-Zell-Rezeptor, Peptidantigen und MHC-Molekül funktionell ersetzen und macht somit eine zytotoxische T-Zellantwort einzig von der Anwesenheit des bispezifischen Antikörpers abhängig. Bedeutende Escape-Mechanismen der Tumorzellen können somit ignoriert werden.

Bis heute war die klinische Entwicklung von bispezifischen Antikörpern häufig durch Probleme bei der Herstellung und aufgrund ihrer geringen klinischen Aktivität limitiert. Dieser Kurzbericht beschreibt die bislang erfolgreiche Entwicklung einer neuartigen Klasse von bispezifischen Antikörper, den so genannten BiTE®-Antikörpern, die nun in der klinischen Erprobung erste Hinweise auf eine hohe Wirksamkeit bei der Tumorbehandlung gezeigt haben.

Struktur und Wirkungsweise
BiTE®-Antikörper bestehen aus zwei unterschiedlichen Einzelketten-Antikörpern (scFvs), die über ein nicht-immunogenes Peptid miteinander verbunden sind und, wie in
Abbildung 1 gezeigt, von zwei verschiedenen monoklonalen Antikörpern abstammen können. Ein Einzelketten-Antikörper setzt sich aus jeweils einer variablen schweren und einer variablen leichten Kette zusammen. BiTE®-Antikörper sind monomere Polypeptide mit einem Molekulargewicht zwischen 55 und 60 kDa und zeichnen sich durch eine hohe Stabilität aus. Alle BiTE®-Antikörper werden derzeit durch Fermentation mit eukaryotischen Zellkultursystemen hergestellt.

Abb.1: Generierung von BiTE®-Antikörpern.



Abb.2: Konditionale T-Zellaktivierung durch BiTE®-Antikörper.



Während konventionelle monoklonale Antikörper nur Immuneffektorzellen mit Fc-gamma Rezeptoren (z.B. NK-Zellen, Granulozyten und Makrophagen) binden können, gelingt es, mit dem CD3-spezifischen Arm der BiTE®-Antikörper direkt T-Lymphozyten zu binden und auch zu aktivieren. Die erwünschte T-Zell-Aktivierung findet allerdings ausschließlich in Gegenwart einer Tumorzelle statt (Abbildung 2). Eine einarmige Bindung an CD3 per se reicht selbst bei beliebig hoher Dosierung der BiTE®-Antikörper nicht aus, um T-Zellen zu aktivieren. T-Lymphozyten müssen also durch den BiTE®-Antikörper erst mit Tumorzellen zusammengebracht werden, was somit eine unkontrollierte Aktivierung der T-Zellen verhindert. Die dann einsetzende Lyse der Tumorzellen gelingt durch die typischen Effektormechanismen der aktivierten T-Zellen, so durch das Poren-bildende Protein Perforin und durch Granzyme, die programmierten Zelltod auslösen. Lokal freigesetzte Zytokine wie Interferon-gamma unterstützen vermutlich diese Wirkungen durch die Anlockung weiterer Immunzellen. Kürzlich erschienene Übersichtsartikel besprechen im Detail die Wirkungsweise der BiTE®-Antikörper und diskutieren Unterschiede und Übereinstimmungen mit einer regulären T-Zellantwort [6,7].

Anti-Tumor-Aktivität in präklinischen Modellen
In präklinischen Modellen wurden bislang BiTE®-Antikörper mit einer Spezifität gegen CD19, EpCAM (CD326), Rezeptor-Tyrosinkinase ECK (EphA2) und CEA untersucht [8-11]. In diesen Studien gelang es in einigen Fällen etablierte Tumore humanen Ursprungs in immundefizienten Versuchstieren (NOD/SCID Mäuse) zur vollständigen Rückbildung zu bringen. Aufgrund der CD3-Spezifität der BiTE®-Antikörper mussten hierzu humane T-Lymphozyten bzw. periphere mononukleäre Blutzellen aus Spendern ko-appliziert werden. In Kontrollexperimenten mit BiTE®-Antikörpern nicht relevanter Spezifität oder in der Abwesenheit von menschlichen T-Zellen blieb die Tumorrückbildung aus. Durch Verwendung von BiTE®-Antikörpern mit einer Spezifität für murines CD3 konnte auch in immunkompetenten Versuchstieren mit Hilfe der endogenen T-Zellen der Mäuse eine deutliche Hemmung des Tumorwachstums in Mamma- und Lungenkarzinom-Modellen nachgewiesen werden [12,13].

Klinische Erprobung
MT103 (MEDI-538) ist ein CD19/CD3-spezifischer BiTE®-Antikörper, der eine zytolytische Reaktion von T-Zellen gegen CD19-exprimierende Lymphom-Zellen bei Wirkstoffkonzentration im picomolaren Bereich auslöst. MT103 erwies sich in vitro, ex vivo und in Tiermodellen gegenüber menschlichen Lymphomzelllinien als außerordentlich wirksam [8]. Beim Jahreskongress 2007 der US-amerikanischen Society of Hematology (ASH) wurden neue klinische Daten einer derzeit laufenden Phase-I-Studie mit MT103 bei Patienten mit mehrfach Chemotherapie- und Rituximab-vorbehandeltem, rezidiviertem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) vorgestellt [14]. Die meisten Patienten in der Studie waren an Mantelzell- bzw. follikulärem Lymphom erkrankt. Insgesamt beeindruckte MT103 als Monotherapie mit hohen klinischen Ansprechraten bei insgesamt guter Verträglichkeit. MT103 wird außerdem derzeit in einer klinischen Phase-II-Studie bei Patienten mit residualer, akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) erprobt.

Ein neuartiger BiTE®-Antikörper, genannt MT110, der gegen das epitheliale Zelladhäsionsmolekül (EpCAM; CD326) gerichtet ist, wurde für die Therapie solider Tumore entwick-elt [15]. MT110 wird derzeit im Rahmen einer Phase-I-Studie bei Patienten mit EpCAM-positiven, lokal fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Karzinomen auf Verträglichkeit und Antitumoraktivität hin untersucht.

Fazit
BiTE®-Antikörper sind durch ihre Bispezifität gegen CD3 auf T-Lymphozyten und gegen validierte Tumorantigene (wie CD19, EpCAM, CEA) in der Lage, T-Lymphozyten kurzzeitig mit Zielzellen zu verbinden und dadurch eine zytolytische Reaktion der in großer Zahl vorhandenen T-Zellen gegen die Tumorzellen auszulösen. Theoretisch ist diese BiTE®-vermittelte T-Zell-basierte Immunantwort wesentlich weniger anfällig gegenüber Tumor Escape-Mechanismen, wie sie bei anderen immuntherapeutischen Behandlungsansätzen (z.B. therapeutische Impfung oder adoptiver T-Zell-Transfer) limitierend erscheinen. Die vielversprechenden Ergebnisse aus zahlreichen präklinischen Modellen scheinen sich nun im Rahmen erster klinischer Studien zu bestätigen.

Literatur

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12. Amann M, Brischwein K, Lutterbuese P, Parr L, Petersen L, Lorenczewski G, Krinner E, Bruckmeier S, Lippold S, Kischel R, Lutterbuese R, Kufer P, Baeuerle P, Schlereth B: Therapeutic window of muS110, a single-chain antibody construct bispecific for murine EpCAM (CD326) and murine CD3. Cancer Res 2008; 68:143-151.
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15. Brischwein K, Schlereth B, Guller B, Steiger C, Wolf A, Lutterbuese R, Offner S, Locher M, Urbig T, Raum T, Kleindienst P, Wimberger P, Kimmig R, Fichtner I, Kufer P, Hofmeister R, da Silva AJ, Baeuerle PA: MT110: a novel bispecific single-chain antibody construct with high efficacy in eradicating established tumors. Mol Immunol 2006; 43:1129-1143.

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Zuletzt geändert am: 20.07.2008

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